对赵高来说，秦始皇的其他儿子也是他独揽大权的障碍。原本，胡亥是小儿子，他的哥哥们对他当皇帝都心存不服，赵高便以斩杀和车裂等方式，一次就除掉了始皇帝的十二个儿子。这样一来，除李斯外，秦始皇时期的所有的功臣、大将及诸公子、公主都被杀光了。连原来在始皇帝身边的近侍小臣，如中郎、外郎、散郎，也都一一处死，没有一个幸存者。
赵高诛灭异己之后，腾出了许多重臣大将的空缺，安插了自己的亲信，他把弟弟赵成安排在了从前的位置，中车府令，掌握皇帝的动向，又让他的女婿闫乐当上成阳令，控制着军政要地。
赵高为了避免大臣们在秦二世面前说自己的坏话，防止胡亥与外界接触，便于自己把持朝政，他就欺骗胡亥说：“现在皇上年少，还不是老臣们的对手。如果皇上亲自临朝，与大臣们议事，说话不妥当，岂不受人耻笑？皇上不如在深宫中及时行乐，朝中大事小事就交给我赵高传达，向你汇报。这样，陛下不与群臣见面，使诸臣莫测高深，大家敬畏陛下如神明，你就成了一个圣明君主了。”秦二世正愁政务繁重，没有更多的时间享乐，于是立即采纳了赵高的意见。从此，赵高掌握了全部政权，二世常居内宫只听赵高一人的汇报，他与朝中治事大臣的联系完全被赵高阻隔开来，连丞相李斯都见不上秦二世的面，都要通过赵高来传达。
实际上赵高已经控制了整个朝廷，胡亥只是一个十足的傀儡皇帝，对外事一点都不知道。但李斯这时还任丞相，手握重权，也成了赵高的眼中钉。有一天，赵高特意找到李斯，假惺惺地为秦室着想，告诉李斯，现在天下大乱，他很想劝皇上不要急于修建阿房宫，但他觉得他自己的分量不够，说的话胡亥听不进，希望李斯能劝谏胡亥。李斯不知是圈套，还以为赵高真关心国事，一心为了朝廷，于是高兴地答应了。但因李斯很难见到皇上，赵高就答应负责通报。于是，他瞅准二世与嫔妃玩耍在兴头上时，派人通知李斯进见。李斯不知是计，还真以为二世有空闲召见他。玩得正有兴致的二世，接二连三地听到丞相立等求见，大感败兴，极为恼怒地说：“朕有空闲时，不见丞相求见；朕难得有今天这样的时候，丞相偏偏立等奏事，这不是故意要与朕唱对台戏么？”赵高便趁机大进谗言，诬陷李斯因为参与沙丘政变，却没有得到升迁，心中不满，正指使自己的儿子三川郡守李由与山东群盗暗中往来。二世听了大怒，命人将李斯等人监禁。李斯自认为德高望重，且无劣迹，极力辩解。赵高收捕了他的三族，使人用尽酷刑，逼李斯承认与李由通敌谋反的事。开始，李斯不肯承认，但经过严刑拷打，最后不得不屈打成招。李斯还心存幻想，认为皇上必会派人复查。赵高早留有后手，怕二世派人复查，李斯翻供，便派心腹装成御史，轮番复审李斯。李斯误认为是二世派的，便喊冤叫屈，苦苦申诉。而这些假御史为的就是试探李斯是否真的认罪，见他仍不改口，严刑拷打的更厉害，折腾得李斯生不如死，只想一死完事。当秦二世派员复审时，李斯还以为是假御史，就“供认不讳”了。调查李由通敌的罪行的使者到达三川时，李由早已血洒沙场，为秦王朝捐躯了，赵高就对胡亥说李由于反抗，已经被就地正法了。公元前211年，农历七月，距沙丘之变仅仅一年，李斯就被判腰斩，诛灭三族。赵高取而代之，当上丞相，更是权倾朝野。
四、指鹿为马
因为赵高是宦官，所以在他当了丞相之后，他还能出入禁宫，人称“中丞相”。这时赵高更加胆大妄为，连秦二世也成为他的手中玩物了。诡计多端的赵高，为了检验一下人心的向背，以便进一步清除异己分子，在众目睽睽之下，导演了一场“指鹿为马”的闹剧，以此作为篡夺皇位的一次心理测试，为以后篡位作准备。
公元前211年，农历八月的一天，秦二世坐在宫殿上接受百官朝拜。赵高命令侍从牵来了一头梅花鹿，二世感到新奇，也很喜欢。赵高当着百官的面，一本正经地说：“这是一匹宝马，今献给陛下赏玩。”二世失声大笑：“丞相搞弄错了，这哪是马，分明是一头鹿嘛！”赵高一脸威严，不容置疑地说：“这是匹马！”秦二世一时也没了主张，望着满朝文武百官问：“众位说说，这怎么会是马呢？”众大臣平时都尝过赵高的厉害，有些人缄口不语；但大多数与赵高附和，谎称是马；只有个别人说是鹿。秦二世听大多数人都说是马，反而怀疑自己得了什么病，才误把马看成鹿。便叫来宫中占卜，让他占卜吉凶，那占卜早已受到赵高的指示，哪敢说实话，只好哄骗胡亥，告诉他是因为他在祭祀天地的时候，没有斋戒好，才出现了问题，导致鹿和马都不能分清楚。应该到上林苑去严守斋戒的礼仪，才能祛病免灾。胡亥听了，赶紧依此从事。
那些在朝廷说是鹿非马的臣子都被赵高杀了。从此，人人缄口不语，看他眼色行事，任他为所欲为。
五、秦宫政变
但由于秦二世的暴政，农民起义的队伍不断涌现，继陈胜吴广之后，各国贵族都先后起兵反秦，据地称王，连函谷关以外的氐族人也都纷纷秦始皇陵陵园加入反秦的行列。随着秦朝军队的土崩瓦解，刘邦所率领的起义军乘势攻入了武关。赵高知道秦朝即将灭亡，就想趁乱篡夺皇位。于是他与赵成、闫乐等人议定：让赵成利用可随意出入宫廷的便利作内应，令闫乐派人装扮成起义军，同时在望夷宫中散布起义军攻入京城的流言。然后闫乐以此为借口追捕“义军”，直逼秦二世所在的望夷宫。谋乱的队伍一到达宫门外，立即将护宫的卫兵首领绑起来，并高声责问：“强盗进入宫门，卫士为什么不加抵挡？”闫乐闯宫情急，也不等卫士辩解，一阵乱刀杀了那些卫士，闯入宫中。已在宫中的内应赵成见援军已到，引着闫乐的兵士直捣秦二世的御座。他引弓发箭，正中秦二世身旁的帏布，胡亥大喊卫士抵抗，平时那些前呼后拥的侍从们早已溜了，只剩一个年小的太监，木鸡似的呆在胡亥的身后。胡亥十分愤怒，斥责小太监为什么不早告诉他这种事。小太监看死到临头，也没有什么惧怕的了，便告诉胡亥，平时都处在赵高的淫威下，根本不敢说话，如果说话早被赵高杀了，也活不到今天。
这时闫乐率兵已经冲到胡亥面前，指着胡亥的鼻子大声斥骂，说他骄横无道，滥杀无辜，是个昏君，逼得天下造反，现在要为民除害。秦二世战战兢兢，说他很想见见赵高，但闫乐没有答应。后来，他为了寻求活命，便做出了几次妥协，从皇帝到大臣，再到万户侯，到最后愿成为平民，都没被允许，并被告之是赵高要他死的，最后无奈，他便自杀身亡了。
赵高听到闫乐回报胡亥已死的消息之后，十分得意，他把皇帝玉玺佩在身上，坐到皇帝位子上。那些远离赵高的文武百官，不知是惧怕，还是不敢抗议，个个敛声屏气，沉默不语。赵高心中慌乱，不敢正视文武百官，在龙椅上如坐针毡。他只好让出帝位，扶立秦二世哥哥的儿子子婴为继承人。赵高听说山东土地已经被起义军占领，已不为秦国所有，秦国的地盘已经越来越小，只能称秦王。于是便召集了文武百官，王公大臣，宣布诛杀二世，废掉帝号，立子婴为王。赵高这时仍然以丞相自居，企图想缓和一下气势，等候时机成熟再次篡夺王位。
子婴是秦二世哥哥的儿子，他知道赵高心狠手辣，虽然把自己推上了王位，但那只不过是权宜之计，接下来便是要对付自己。为了自保，他便同自己的两个儿子和贴身太监商定了铲除赵高的计划。原来赵高要子婴斋戒五日后才能正式到庙堂接受玉玺，正式即王位。等到斋戒沐浴的日期到了，赵高派人来请子婴接受玉玺，正式登基。可是子婴一再推说有病，赵高多次派人去请，子婴就是不去。赵高急了，果然亲自去斋宫催子婴。赵高一进斋宫，子婴叫早已埋伏好的人一齐冲上，一刀就把他砍死了。事后，子婴登上秦王的宝座，当众宣布了赵高的罪状，诛灭其三族，赵高踏着尸山血海走进了自己挖就的坟墓之中。赵高虽然已被处死，但这时秦朝大部分土地已经失去了控制，百姓都已经离心，天下已经瓦解。秦王子婴即位仅四十六天，壩上刘邦的军队就开进了成阳。秦朝正式灭亡。