亚历山大觉得，要达到政治上的和谐，除了和波斯帝国以前的统治阶级互相协调之外，没有第二条路可走。但这却又造成了马其顿将领及幕僚们的内在矛盾与不安。大流士的被杀，对当时的波斯贵族来说也是一个沉重的打击。他们纷纷向亚历山大投降，亚历山大和波斯贵族们也进行了和解，并任用了许多的波斯贵族，而官方的语言仍然采用波斯语。不但如此，亚历山大还要求马其顿的将士们以波斯帝国繁琐的礼仪来参拜他，他还模仿波斯帝王的打扮。穿戴了波斯宫廷豪华服装，戴着波斯皇冠的亚历山大看起来更具帝王的气派，但是他的头发仍是希腊式的简单装饰。亚历山大的这些东方化的举动使很多人非常不满，尤其是马其顿的贵族和一些希腊的幕僚们，其中包括他的亲信以及他身边的将领们。
但与其他纷纷与亚历山大和解的贵族们不同，贝苏斯一派却宣誓要抗战到底，虽然此时他们已经失去了其他贵族们的支持。面对这样顽固的敌人，亚历山大当然不会放过他。他一直相信，总有一天，希腊和波斯的距离会越来越缩小，终有真正融合统一的一天。
亚历山大带领军队进入了希腊人闻所未闻的陌生地带，这个地方就是后世闻名的“丝绸之路”的起点。自古以来，这里就是交通的重要枢纽，也是兵家必争之地。这儿的风土人情都不同于希腊，当地民风独立彪悍。此地的郡守已经归附亚历山大，这一点对亚历山大来说是十分有利的。亚历山大虽然知道他是谋杀大流士的共犯，但还是破格地原谅了他，并且对他礼遇有加。
亚历山大把后方的事情一一安排妥当之后，开始全力追捕贝苏斯。为了提高士气，使战斗更具有机动性，他首先把自己的私人财产在士兵们的面前一把火烧光，又把许多的战利品，除了必要的之外，都连同车辆一起烧毁。随后，亚历山大沿着未来的那条“丝绸之路”一直进军到巴克特里亚，使贝苏斯连喘息的时间都没有。
可是那个曾经背叛了大流士的郡守，在亚历山大率领大军离境的时候，却如法炮制地再次背信弃义。事实上郡守早已勾结了贝苏斯，两人里应外合，由郡守来扰乱亚历山大的后方。亚历山大获得了这个消息时，受到很大的打击，因为他对郡守太过信任，甚至把一切后备补给和联络的工作都交给他全权处理，仅留下40名马其顿的士兵，而且不是用来监视郡守，而是执行警戒任务，维持军纪而已。当郡守起兵叛乱的时候，这些人就成了第一批牺牲者。
亚历山大刚刚踏出了波斯的土地，就接到了这个坏消息，因此他不得不全速赶回，他要给这个无情无义的背叛者最严厉的报复。当地的土著们跑进山中的堡垒里顽强地抵抗，企图阻挠亚历山大的行进，于是亚历山大下令士兵们放火烧山，一时火光冲天，整座山变成了一片火海，土著们都丧生在火海里，可是他们的郡守却很幸运地逃脱出来，并且在巴克特里亚和贝苏斯会合。他们继续骚扰着亚历山大的军队，亚历山大因此又重新建立一个据点。
亚历山大对东方人的信任换来的却是他们的背叛，这使他非常痛心。一部分马其顿贵族对投降的波斯贵族也表现出了很深的不信任和敌意，他们对亚历山大喜欢东方人和喜欢东方化更加表示出不满。但只要是亚历山大决定的事情，绝不会更改。他再度把最重要地区的郡守职权交到另一位波斯人的手里，这位郡守的父亲是亚历山大非常倚重的波斯贵族。
亚历山大一意孤行地采取与波斯协调的路线，导致他周围的人常常公然批评他东方化的政策。马其顿的士兵们都希望这次东征使马其顿王国能有更大的发展，从而使本国的国民得到更大的利益。他们希望亚历山大能以马其顿帝国的利益为中心，可是亚历山大却不这么做。在亚历山大的眼中，征服者和被征服者并没有什么差别，他对他们一律平等。他这种做法完全出乎马其顿将士的预料。
亚历山大终于平定了叛乱，并且舍弃了当初的计划，从别的道路南下迂回行进，这次变更路线的理由是：南方有几个地区是属于贝苏斯的一个共犯的地盘，亚历山大深恐会受到他的威胁。秋风吹落了树叶，使沙丘一带的树木看起来光秃秃的，天气越来越凉，食物越来越少，行军的速度也变得越来越慢。亚历山大的军队休整了九天之后，来到了一个城市，亚历山大把它定名为“遇见”。他为什么要为这个城市取这样一个名字呢？答案无人知晓。
这一带的河谷东北的上游地区开始进入严冬季节。在这附近的游牧民族常常闹饥荒，波斯帝国的祖先曾经赈济过这里的灾民，因此这个地方的土著一直视波斯王朝为“恩人”。听到这件事，亚历山大便以波斯王朝的继承者自居。尽管如此，亚历山大经过的地区，都可以在当地人民眼中感受到深深的敌意。出没无常的游击队也为他带来了很大的困扰，因此亚历山大不得不实行怀柔手段，以安抚当地的人民。从河谷地带往上游行进，土地变得越来越丰饶，因为这个地方有了新的水利设施，使当地的农耕大为改善。东北部有非常险峻的高山，一直蜿蜒到西北部，这是唯一的回廊地带，自古以来都是交通和军事上的要地。亚历山大逐渐把各地方自治的权力都交给波斯人管理，因此这一带各州郡的郡守也都是波斯人，由于这里的地位极为重要，因此亚历山大任命了一位非常能干的马其顿人为长官。同时驻扎了将近5000名的大军。亚历山大打算把当地建立成一个联络站以及后勤的补给基地。直到今日，这个城市仍然被叫做“亚历山大”。
“菲罗塔斯”事件
马其顿的贵族和将士对亚历山大的东方化政策十分抵触，他们心中的不满和反对声音一浪高过一浪，最后终于发生了“菲罗塔斯”事件，这件阴谋事件暴露了东征军内部的许多问题和矛盾。
这件神秘事件发生在公元前330年，事件的起因是这样的：有一位马其顿贵族计划要在三天之内暗杀亚历山大，他把这个计划告诉了他最欣赏的一个青年，希望他能助他一臂之力，这个青年听到之后心里非常害怕，就把这件事情告诉了他的哥哥，他的哥哥听了也大吃一惊，仔细考虑之后，决定把这件事情告诉菲罗塔斯。因为菲罗塔斯时常会和亚历山大见面，他是最有机会把这个阴谋告诉亚历山大的人。
当时的菲罗塔斯是贵族骑兵部队的总指挥官，指挥着当时最精锐的战斗部队，可以说是军队中最有权势的人。他每天要去晋见亚历山大两次，把大大小小、里里外外的事情向亚历山大报告，但是他却始终没有说起这件暗杀的事件。时间越来越紧迫，可是菲罗塔斯仍然没有透露一丝口风，最后亚历山大从其他途径获悉了这个阴谋，并做了防范，使暗杀阴谋未能得逞。由于这次暗杀的关键人物在被捕时自杀了，使得这次事件变得更加暧昧不明。很多人都用怀疑的眼光看着菲罗塔斯，一些反对菲罗塔斯的人更是利用这次事件来攻击他。
当亚历山大询问菲罗塔斯为什么不事先向他透露时，菲罗塔斯说，当他听到这件事时，觉得实在是太荒唐了，他不希望让亚历山大为这种无稽之谈烦心，所以决定还是不提的好。
经过这次阴谋事件，亚历山大的警戒心和猜疑心也更重了，在一次出其不意的行动中，亚历山大逮捕了菲罗塔斯，没有给他辩白的机会就以反逆的罪名将他处决。菲罗塔斯的死使他的那些朋友们个个惴惴不安，生怕会受到怀疑而被杀，他们有的自尽，有的逃亡，由于牵连太广，亚历山大也没有多加追究。而他处死菲罗塔斯不仅因为菲罗塔斯是反对亚历山大协调路线的人中呼声最高的一个，最重要的是，他是大将帕曼纽的长子。
亚历山大继承王位时，因为有帕曼纽的支持，王权才得以巩固。亚历山大继位之后，帕曼纽无论在政治方面还是军事方面都是炙手可热的人物，他的亲戚朋友都身居要职。不仅如此，帕曼纽还一手训练了东征军，可以说是东征军的中心人物，那些崇尚马其顿帝国中心主义的士兵们都十分拥护帕曼纽。可帕曼纽所受到的爱戴对于亚历山大可未必是好事。亚历山大一直想拥有一支完全属于自己的军队，可帕曼纽却成了横隔在他与将士们之间的一堵墙。为了成为完完全全的军事领袖，他必须将这堵墙推倒。因此，他推行东西协调政策，希望能够使帕曼纽体制完全瓦解。
爱子被杀，七十高龄的帕曼纽悲痛万分，亚历山大就借口他年事已高，希望调派他到后方担任联络和补给的工作，以便逐渐卸掉他的军权。因为帕曼纽在军中影响力实在太大，亚历山大怕他将来兴兵造反，只好先下手为强。这个时候，帕曼纽大约有2.5万人的军队，而亚历山大所率领的士兵不超过3万人。很多人担心亚历山大这么做会逼得帕曼纽造反，大家都纷纷猜测，东征可能会遭到分裂的危机，于是劝亚力山大：“外敌不足以让我们惧怕，最值得小心戒备的，反而是自己人。”从这句话就可以看出当时的紧张气氛。
为了处理菲罗塔斯的事情，亚历山大作了精心的安排。他写了三封信，一封是模仿菲罗塔斯的笔迹写给他父亲帕曼纽的伪信，另外一封是亚历山大写给帕曼纽的亲笔私信，第三封是亚历山大写给帕曼纽手下将领的信。他必须物色一个传信使，将前面的两封信传给帕曼纽，这么重要的人，一定要非常慎重选择才行，最后他选中了帕曼纽的一个亲友，但为了避免他会和帕曼纽互相勾结，亚历山大把他的弟弟押做人质。这位信使骑着骆驼日夜兼程地赶路，越过了1300公里的沙漠，11天以后终于到达了目的地。第二天早上，两位老友见面很亲热地叙着旧，已经接到亚历山大命令的帕曼纽的指挥官也站在一旁守候。帕曼纽展读亚历山大的信，信上夸奖帕曼纽的雄图壮志，接着他又欣喜地打开儿子的信看。就在这个时候，身旁的指挥官把已经藏好的短剑朝帕曼纽致命的部位插了下去，随从的人也联手帮忙。这时，传信使才恍然大悟，原来他无意间成了谋害自己好友的帮凶。
温和敦厚的老将军被杀，所有的士兵都激愤不已，他们集合起来，发誓一定要找出谋害将军的真凶。到了最后，他们才知道直接下达命令的不是别人，原来是亚历山大。关于菲罗塔斯阴谋事件，仍充满了许多谜团，士兵们都感觉到这是一次政治暗杀。亚历山大也借着这个机会大批地整肃异己。他暗中派人调查士兵的想法，甚至严密检查来往的信件。凡是对亚历山大暗杀帕曼纽有反感的人，一经告发就予以处置。最后，他集合了所有对他不满的人，编成一支独立的军队，这是对反抗他的人的一种处罚，最主要是他想将这批人隔离开来，免得他们把自己的不满感染给其他的士兵。在短短的一年之间发生了这么多变故，不得不令人感慨万千。