亚历山大以报复100年前的波希战争为口号发动对波斯的东征，但现在波斯帝国的王城已近在眼前。王城以东的地区，当地的土著势力非常强大，亚历山大不能再以过去的理由征讨这个地区。而当地的人民也非常憎恨这个野心勃勃的侵略者，认为他的到来扰乱了他们原本平静的生活，因此他们称亚历山大为“侵略者亚历山大”。
大流士逃跑之后，当地土著们英勇地向亚历山大迎战，他们激烈地抵抗，并扼守着险要的贝鲁萨关口，誓死捍卫着祖先留给他们的土地。面对这样的殊死抵抗，亚历山大把大军交给帕曼纽指挥，自己则率领少数的精锐部队做开路先锋，直捣贝鲁萨关口。当时正值寒冬，亚历山大的大军登上关口附近的高山，打算用正规的方法来突破贝鲁萨关口，但由于过去连年的胜利，亚历山大犯了轻敌的错误。当行军到贝鲁萨关口附近时，敌军将巨大的岩石沿着山坡纷纷地推落下来，亚历山大的士兵们伤亡惨重。这时亚历山大才深深意识到自己失策，他不得不命令将士们后退。士兵们一面用盾牌抵挡纷纷滚落的石块，一面迅速地后退。在这场战争中，敌兵几乎没有一兵一卒的损伤，而亚历山大的士兵们则大部分在这场战役中战死了，剩下来的也都是些失去作战能力的伤兵。为了突破这个局面，亚历山大绕到贝鲁萨关口的后面，踏着厚厚的积雪，趁其不备去袭击敌人，同时，他又派军队作正反两面夹击，一举歼灭了敌军。从这次的战争中，亚历山大已经预感到自己即将面临一连串的苦战，而且再也不会像以前那么顺利了。虽然过去他也曾经历过无数风险，但结果都能扭转局面，转败为胜，可是这次的重创却是亚历山大军事生涯中史无前例的败绩。
经历九死一生，亚历山大终于率领将士们赶到波斯帝国的首都——波斯波利斯。而城内的情景让这些朴实的希腊人全都呆住了。由于波斯王逃得太过匆忙，城中所囤积的金银珠宝都没来得及带走，满城的珠光宝气让士兵们眼花缭乱，而这些财富也成了罪恶的根源。不知是之前经历过的惨败使他们萌生了报复的心理，还是连年的出生入死使他们对稳定富有的生活生出无限的向往，如今面对满城的财富，士兵们的欲望像洪水一样倾泻而出。他们像一群饥饿的豺狼，贪婪地夺取这些财宝，他们肆无忌惮地破坏城里的建筑，残杀无辜的人民。东征部队离开以后，这座波斯的王城也付之一炬，变成了一片焦土。
波斯波利斯壮丽华美的王宫，不知是被谁给焚毁的。1930年至1940年曾发掘出波斯王宫的废墟，考古学家发现上面有火焚的痕迹。根据研究的结果判定，发现的遗迹是波斯有名的百柱殿，杉木柱子有18米高，可是已经全部化为灰烬。据判断，焚毁的一部分是正殿和宝藏库。
究竟是失火还是纵火呢？根据所发表的文献记载，这是亚历山大经过慎重考虑之后，为了报复才这么做的。但是很多人认为这个理由不能成立，从表面上看这似乎是亚历山大对臣服于波斯帝国的人民表示：他们已经被解放了。可是他这么做的动机，还是值得怀疑。
当时的亚历山大正积极地希望和波斯人重新协调，进入一个新的政治阶段，他不可能用报复的理由这么戏剧性地把当时最有名的百柱殿烧毁。他这么做和他希望协调的本意互相矛盾，而且也是对自己不利的，更不可能是表示东征已经结束，所以放一把火将波斯王宫烧毁。
但是有一个传说，虽然历史上没有记载，很多人却对此津津乐道。传说亚历山大在一次庆功宴上喝得酩酊大醉，他的身边坐着雅典的一个美人，她对亚历山大开玩笑说：“你愿不愿意放一把火，把波斯王宫烧掉？”亚历山大借着酒劲儿，一时冲动，真的就放起火来了，一时之间，整个宫殿都陷于一片火海之中，当将士们匆忙赶来看是谁惹的祸的时候，却看见烂醉的亚历山大还在不停地放火取乐，当时谁也不敢阻止。当他清醒之后，对他自己的鲁莽行为非常后悔。很多人认为这个传说有几分可信，这次纵火事件很可能是亚历山大一时冲动所引发的。
亚历山大马不停蹄地追捕大流士的同时，又从本国调来6000名士兵，使他的军容更为壮大，已经超过了5万人，现在亚历山大征讨的名义是“对贝鲁萨的报复”。亚历山大的部队里现在只有一小部分是哥林多同盟的军队，但是在战斗中却没有担任重要的工作。亚历山大只是把他们当做后备军。
参加亚历山大东征的希腊部队已经有7600多人，这件事具有安定后方的意义，因为亚历山大倾全国之师东征时，为了防止后方空虚和希腊人的叛变，把这批军队当做人质，另外一个目的，就是表示这是希腊人民群体的报复战争，而把他们当成一件道具。
自从贝鲁萨、波斯波利斯被占领之后，东征的性质已经改变，不能再称为报复性的战争了，亚历山大在这个时候考虑释放人质的必要，加上希腊本土斯巴达掀起反抗马其顿的浪潮，亚历山大考虑到，这也是解放哥林多同盟的军队后的应变措施。亚历山大宣告：哥林多同盟的军队，如果愿意留在军队里的，就改为佣兵，双方订下契约，其他的可以自由回国。就在这个时候，波斯方面也出现野心分子想取代大流士为王，亚历山大对这种不忠心的部下深为痛恨，他一心要把这一批人拿下，严加惩处。
大流士逃跑后，一直躲在一处夏宫。他获得了当地土著的援助，本想在这里休息一会儿，可是亚历山大在后面紧追不舍，他只能一再地转移，暂避在卡斯比。而大流士的部下早已认清了当时的局势，认为反攻的希望十分渺茫，这位有名无实的波斯王在他们眼中就像逃亡中累赘的行李，因此萌生了篡夺王位的野心，希望能够取而代之。其中以贝苏斯为首的一批波斯贵族开始阴谋颠覆大流士。大流士手下的很多官员也公开提议由贝苏斯出任摄政王。无奈之下大流士叫来所有的宦官、仆人，解除了对他们的奴役，予以遣散。当晚，贝苏斯等人发动政变，将大流士囚禁在马车里。
亚历山大一路披星戴月，赶了320公里的路程。炎热的夏季，骄阳似火，一路的疾行使士兵体力不支，有的甚至脱离了队伍。亚历山大只好让士兵们休息五天。就在这个时候，亚历山大遇到了几个逃出来的波斯贵族前来通报波斯王的困境。亚历山大害怕贝苏斯等人拿大流士向他要挟，立刻率轻骑军昼夜兼程追赶。一路上亚历山大遇到越来越多的波斯贵族，这些不甘心服从贝苏斯逃亡出来的人频频带来大流士依然活着的消息。经过七天七夜不眠不休的赶路，亚力山大终于发现了对方的行迹。
贝苏斯等人逃到伊朗高原东北部的一个地方时，亚历山大的追兵已经逼近。贝苏斯一伙惊恐万状，催促大流士换一匹快马。身负黄金镣铐的大流士拒绝离开自己的马车，声称绝不同叛国者合作。于是贝苏斯与同伙将大流士杀死，又杀死他的坐骑，然后向东奔逃。一个马其顿的军官看到了一驾泥泞的马车停在路旁，马车里有一个被捆绑着的人，胸口插了一把刀，已经奄奄一息了。这位军官非常惊异：“这不是大流士嘛！”他赶忙拿出自己的水囊给他喂水。大流士的临终遗言是说给这个普通士兵的：“我受你的恩惠，无法回报，这大概是我最后的不幸了吧。”大流士伸出右手和他相握，希望他将握手问候传达给亚历山大，然后死去。亚历山大将大流士的遗体运回巴比伦，举行盛大国葬仪式，还将他的灵柩移到波斯历代王朝的王庙中。
波斯王的悲惨下场对于亚历山大来说，却使许多棘手的问题变得容易了。大流士的弟弟向亚历山大投降，虽然二人曾在战场上激烈地对抗过，但亚历山大还是接受了他，并赐以很高的官位，礼遇有加。亚历山大的部下们都无法理解他的做法，他们不明白，亚历山大为什么要对“诸恶根源”的波斯王族如此破格礼遇。部下们纷纷表示不满，亚历山大能够体会他们的不悦，因此常常赠送他们礼物，安抚大家。
亚历山大以波斯的正统继承人自居，并发誓一定要把弑君者缉捕归案，因此继续率军东进便有了新的神圣的说法。对希腊人而言，他们的舞台随着亚历山大的东征扩展了，有越来越多的希腊人到更遥远的地方去旅行。其中有佣兵、有商人、有旅行家，另外还有许多人移民到亚洲去。由于见识的增加，他们的世界观念也有了改变，他们把更多国外的奇风异俗介绍到国内，这些文化的延续至今仍可发现。在小亚细亚一带，有当初希腊人建立的许多城市，有的是为了移民，有的是为了边塞的建设。根据历史学家的推测，这很可能是东征时所遗留下的历史痕迹，不但引发人们思古幽情，更值得人们去珍惜。
东征结束了，但亚历山大的理想并未完全实现，现在，亚历山大又要踏上新的航路了，将东征之路继续向东方延续，续写作为军事征服者的传奇。
西方帝王的东方情结
作为一个来自西方的帝王，亚历山大在征服东方的同时，也将西方的文化带到了这片土地，与此同时，亚历山大也被东方的文化深深吸引，可以说他既影响了东方世界，同时也被东方的世界所影响着。要统治这个千头万绪、种族复杂、思想特异的世界帝国，绝不是一朝一夕的事。在政体上，亚历山大仍沿袭旧制，凡宫廷礼仪、宫廷习惯以及行政制度，他都保持原有的规定。他希望波斯帝国能在安定中进步。虽然成了波斯新的皇帝，他还是乐于让百姓们安于现有的生活，因此没有大幅度地改革，亚历山大打算在旧制度的基础上，循序渐进地实行新的政策，这样才能使帝国安定团结。