在一场激烈的争吵中，一个西班牙人丧了命。接着，他们为了发财，又伙同新的随从人员去大肆抢劫科阿博的“金山”。但是，他们这次并没有找到黄金，反而是自寻死路：科阿博带领印第安人干掉了这伙西班牙人。于是，科阿博占领了纳维达德城堡，并在一夜之间将其烧毁，还杀光了住在那里的散兵游勇。有8个受到袭击的西班牙人逃入海中，结果也被淹死了。
这件事结束了西班牙人同印第安人的友好关系，让哥伦布在西班牙人心目中的威信也大受影响，因为哥伦布总是让西班牙人相信泰诺人是胆小怕事的，手里没有武器。随哥伦布远航的罗马首席教士布依尔建议处死瓜卡纳加里，以起到杀一儆百的作用，但哥伦布不同意这样做。后来，瓜卡纳加里果然成为西班牙的忠实同盟者。
但同时，哥伦布也因为拒绝布依尔的这种违反基督教博爱精神的无理要求，而为自己树立了第一个有地位的敌人。
12月初，哥伦布决定建立一个新的移民点：在同名的海角的西南面，也就是今天的蒙特克里斯蒂半岛和普拉塔港中间的地方，建立了一个为颂扬伊莎贝拉女王而以她的名字命名的村落。但后来的事实证明，这一地点选择得并不恰当，因为饮用水需要远距离输送，深水位的船只也不能进入这个港湾。
但是，哥伦布没有时间再作更加深入的探寻了，在到达这里一周后，已经有20多人病倒了。1493年12月11日至1494年3月12日，哥伦布本人也患上了疟疾。
开始阶段，印第安人对西班牙人还算友好，会经常为西班牙人提供一些木薯和其他食物，但后来他们对这些飞扬跋扈的“客人”感到厌恶了，便不再来关照。这时，船队不仅缺乏食物，而且由于出发前奸商把酒装入了质地极差的酒桶里，大量的酒都渗流出去，连酒也很快就没有了。
船员们开始发牢骚了。他们中的大部分人都是从未从事过体力劳动、不习惯于清贫生活的有钱人家的子弟。由于哥伦布命人只将口粮发给那些干活的人，这些人感到不满，便图谋反叛。
开始时，哥伦布只会以不供给口粮的方法来对付他们的怠工行为，而他们的对抗却持续不断。但在这类不睦和寒热病面前，哥伦布并未屈服。在1494年1月的第二个星期里，他派出了以阿隆索·德·奥赫达为首的15名船员去勘察一个名叫西瓦奥的地方。根据印第安人提供的情况，那里盛产黄金。不久之后，德·奥赫达便带回了受到友好接待的信息和含金量很高的冲击砂。
（四）
伊莎贝拉城堡建立起来后，也成为西班牙的第一个海外殖民地。在哥伦布的带领之下，伊莎贝拉城堡完全仿照古典建筑形式兴建起来，因为只有建成一个小加的斯，哥伦布才会感到合适。
城堡中开辟了一个方形的广场，广场前面还建有教堂、总督官邸等。船员们一起动手砍伐树木，凿珊瑚石，挖掘渠道，从最近的河流引水；还用篱笆围成了大约200间茅屋作为临时的住所。
在奥赫达返回来后，哥伦布开始担心，如果他的船只带回西班牙的只有奥赫达找到的那点金子，国王显然是远远不会满意的。但继续在伊莎贝拉城待下去的话，他又要冒很大的风险，因为17艘帆船全体船员的薪饷支出越来越大，粮食储备已越来越少，剩余的粮食也仅够返航之用；几百名船员都在生病，海特尔医生手里的药品也快要用完了。
考虑到眼前的窘境，哥伦布决定让12艘船先返回西班牙。他把这12艘船的指挥权委托给指挥船船长安托尼奥·德·托雷斯指挥。哥伦布在身边留下了“圣·玛利亚·加朗特”号、“加莱加”号和“尼娜”号，另外还留下两艘小船。
后来，西班牙国王手下的官员果然对这12艘船捎回来的物品冷嘲热讽了一番。他们纷纷说：
“名叫肉桂，可它的味道却像是蹩脚的生姜。”
“说是檀香木，可是只听说有香气，却闻不出来。”
……
尽管如此，这12艘船除了捎回去60只鹦鹉和20名印第安人外，还捎回了3万杜卡特的黄金。这大约相当于1.4万英国金镑或3.5万每个值20美元的金币。虽然哥伦布称这只是样品，但是，这个样品数量也算是相当可观了。
同时，哥伦布还写了一份报告草稿交给托雷斯，委托他向费迪南国王和伊莎贝拉女王口头陈述一下。这个所谓的《托雷斯备忘录》，主要是总结了哥伦布在4个月里在殖民工作。
哥伦布委托托雷斯向国王说明这里的黄金生产情况，尤其要说明他们现在是如何从河砂中淘取金砂的。由于患病的船员很多，而伊莎贝拉城堡又要留下大批的人员担任警卫工作，所以采金的人力有限；再则，由于缺乏役畜，将贵重的黄金运上船也需要很多人力和很长的时间，因此这次送回国的黄金数量不多，他请求两位国王原谅。
哥伦布还请托雷斯禀告国王，目前他们的状况很艰难，食物和衣服都很缺乏，生病的船员很多。因此，他希望国王可以同意向他们供应一些食物、种子、牲畜、衣料及皮革等，可以廉价卖给殖民人员。
另外，哥伦布还要求补充100支前膛火枪、100张弓弩和200副防毒箭的铠甲，以及大量的火药和铅弹等。他还建议，对那些在第一次航行中曾被他描写为“温良、恭顺”的印第安人作如下对待：
陛下当然有理由希望我们把神圣信仰的教义传授给当地土人，但是，我们不会他们的语言，所以我派了许多男人、妇女和孩子随托雷斯先生去西班牙。但愿陛下能委派一些人给他们以最好的教导，并指导他们学会做各种工作……因为在这些海岛中，加勒比人的岛屿是最大的，人口也是最多的，所以从那里把人送往卡斯蒂利亚的建议是可取的，这样就能够使他们尽快地改变吞食人肉的野蛮习惯了。
1494年2月2日，12艘船在安东尼奥·德·托雷斯的率领下，动身返回西班牙。经过四周的航行后，船队于3月7日平安到达加的斯港。
费迪南国王和伊莎贝拉女王收到哥伦布的请求后，认为哥伦布的要求都是合情合理的，因此命令船队组织者方塞卡迅速收集作物种子、牲畜和哥伦布要求的一切东西，马上送给哥伦布。但两位国王不同意哥伦布关于由王家供应殖民地人员以衣服、鞋子的计划。
（五）
托雷斯离开后，哥伦布命令船员将弹药和装备全都集中到戒备森严的指挥船上，以防发生叛乱。3月12日，他将伊莎贝拉城堡交给他的弟弟迭戈管理，自己率领一支庞大的探险队沿着奥赫达等人曾走过的路线深入内地去进行勘察。
这支探险队有400多人，全部都是骑兵和装备精良的步兵，此外还有一些工匠。士兵们都穿带着全幅盔甲，擎着各色各样的旗帜，马匹上也都披着绚丽的毛毡，又是吹号，又是击鼓，尽量招摇过路。哥伦布之所以这样做有3个目的：一是向土人炫耀一下，抖抖威风；二是要在西波尔地区建立一座碉堡；三是找到金矿，并进行开发。
队伍很快就到达了第一座山梁，哥伦布俯瞰下面，发现这是一片富饶而美丽的山间谷地。高兴之余，哥伦布为这里取名为“皇家平原”。
这里土壤肥沃，水源充足，而且人口也很稠密。当哥伦布的探险队经过这里时，每到一个村庄，诚惶诚恐的土着居民都出来迎接他们，并向他们献上食物和金砂。
从谷地再向前进发就是中央山脉了，奥赫达一行人就是在这里找到黄金的。当哥伦布的探险队到达这里时，已经是3月16日了。哥伦布下令在此停歇，并选择了一个地方下令立即开始修筑城堡。他为这座城堡取名为“圣·托马斯”。
在这里，哥伦布的探险队停留了5天，主要是为了建筑城堡。与此同时，他还派人前往山区勘察，寻找黄金。几天后，派出的人回来了，向哥伦布交出了价值约为现在3000英镑的金块和金矿。
到了这里后，哥伦布明白西波尔并非西潘左，但他仍然坚信这里能够找到大的金矿。于是，他指派莫塞·佩德罗·德·马加利特负责管理正在修筑的城堡，并给他配备了356人的卫队。
3月21日，哥伦布和其余的人动身返回伊莎贝拉城堡。然而，这里等待他的却是恶讯。在哥伦布离开的短暂时间里，那里的情况日益恶化，许多生病的船员纷纷死去，粮食也已耗尽。每天，每个人只有分到一碗豌豆，每5个人能分到一个鸡蛋。士气极其低落，人人都表现出了不满，个个都想尽快返回西班牙去。
仅仅过了两天，德·马加利特就派人给哥伦布送信说，科阿博正在聚集他的队伍，准备向正在兴建的城堡发起攻击。
为了加强“圣·托马斯”城堡的防务，哥伦布急忙又向那里派了70多个士兵，以加强新城堡的战斗力量。一周后，他又向那里加派了400余人，由阿隆索·德·奥赫达率领。他们奉命赶到“圣·托马斯”城堡去替换在那里受土人攻击的警备队，然后检查周边地区，把土人赶远一些。
然而，这是哥伦布作出的最为糟糕的决策之一。他命令奥赫达不要欺负印第安人，要记得国王和女王的指示——拯救土人的灵魂比黄金更重要，但奥赫达率领他的队伍到达“圣·托马斯”城堡不久，就割掉了一个印第安人的耳朵，理由是认为这个印第安人偷了西班牙人口袋里的东西。随后，奥赫达又铐了一名酋长，并将他送到伊莎贝拉城堡，说他要对西班牙遗失衣物的事件负责。
奥赫达帮助德·马加利特完全解围后，又带领370多人离开新堡垒，沿雷亚尔平原前进，沿途抢劫土人的金子和粮食，并抓印第安人青年作奴隶，抓年轻的姑娘作外室。
不过，所有的这些事情哥伦布都没有及时获悉，因为他此时已经在去古巴的途中了，留在伊萨贝拉城堡负责的是他的弟弟迭戈。
迭戈是个“正直朴素、办事谨慎、喜欢息事宁人的人”，他缺乏整顿殖民人员纪律的能力，也不能控制奥赫达和马加利特这些贪财的家伙。不过，哥伦布很清楚，除了他这位弟弟之外，殖民区再没有谁是可以信托的人了。