他们都反对我，把我的计划看成是荒谬的、不能实现的举动。我向上帝祈求，但愿我完成的业绩能给基督教界带来无与伦比的最高荣誉。
——哥伦布
（一）
同样是在11月3日这天，船队有看到西面几里格处有一个地势较高的海岛。鉴于加朗特岛不曾为船队提供任何实际利益或价值，哥伦布下令船队起锚，开往这个新岛。
这是一座形状有点像人的肾脏的大岛。为了旅行自己对瓜德罗普修道院僧人所许下的诺言，哥伦布将这个岛命名为圣·玛利亚·瓜德罗普岛。后来，法国人便将其简称为瓜德罗普岛。
当船队驶近瓜德罗普岛时，船员们看到了一种罕见的瀑布：瀑布的水线细若银丝，从陡峭的海岸跌落下来，仿佛是从缭绕在高山之上的云朵中钻出来一样，真可谓是“飞流直下三千尺”。
船队在这个高达5000英尺的火山南坡一个有掩蔽的海湾里停泊了。这个海湾现在被称为格兰德·安斯港。在这里，船队停泊了6个昼夜。
实际上，哥伦布本来是只打算在这里停留一夜的，可是一位名叫迪戈·马尔格斯的船长却带着6名冒险者外出，在瓜德罗普岛迷路了。哥伦布对自己的同伴可能因被黄金欲望所驱使而单独外出的行为非常生气。在这个岛上，西班牙人第一次遇到了稠密茂盛的热带森林，十分陌生，因此迪戈等人迷路也不稀奇。哥伦布听说岛上住着可怕的吃人生番，认为让这些人留在岛上，将来只能捡到他们的骨头了，所以立刻派出4个寻人小队，每个队拥有50名船员，大家一起外出寻找。
在迷途中，迪戈等人的确陷入了极大的困境。每到晚上，他们只能爬到树上去栖身，根据星星来确定方向，因为在碧绿葱茏的丛林中根本就看不到太阳的起落。
4天后，寻人小分队其中的一个小队终于找到了状况十分可怜的迪戈等7人。不过，紧接着迪戈等7个人又再次陷入黑暗之中：哥伦布将他用链子锁了起来，其余几个人也被关了禁闭，而且都被减去了口粮。
自从上次在萨马纳湾的冲突后，哥伦布在小安地列斯群岛第二次遇到了加勒比人。此后，人们渐渐对他们产生了恐惧。直到17世纪，这些经常被后世史学家比作为诺曼人的加勒比人还英勇地抵抗欧洲殖民主义者的入侵。如今，濒临绝境的加勒比人后裔仍然都居住在多米尼加的居留地。
在这次迷路和寻人期间，西班牙人了解到了许多有关加勒比人以及他们的风俗习惯等事项。也正是这个部落的名称，才产生了一个新词——吃人生番。在土人废弃的茅屋里，西班牙人发现了许多人体的部位和剩余的人肉。那里还有一些被俘来的女孩子，她们被留下来生孩子作小食用。
西班牙人从这些孩子中带回来两个男孩子和12个女孩子。这些女孩属于泰诺族，她们都是在加勒比人袭击伊斯帕尼奥拉岛时被抓来的。
11月10日，船队离开了瓜德罗普岛，驶向伊斯帕尼奥拉岛。哥伦布下令将所有的独木舟都销毁掉，以防加勒比人袭击伊斯帕尼奥拉岛，抢劫奴隶。那些被搭救的孩子都被留在船上，此外还有几个被俘虏来的加勒比人。
离开瓜德罗普岛后，船队便趁顺风或侧面风沿小安地列斯群岛的背风岸前进。这里风景优美，加勒比海的海水在不同的深度变幻着绚丽多彩的颜色。途中，船队又遇到了许多岛屿，而哥伦布差不多把所碰到的每个岛屿都加上一个“圣·玛利亚”的名字，如：圣·玛利亚·德·蒙特塞拉特岛、圣·玛利亚·拉·列当达岛、圣·玛利亚·拉·安提瓜岛、圣·马丁岛、圣·克鲁斯岛等，以至后来造成了混淆。
在途经圣·克鲁斯岛时，船队未曾久留，而是继续朝北方航行，同时也发现了越来越多的岛屿。哥伦布按典故中的传闻，为它们取名为“1.1万个贞女群岛”，即维尔京群岛。此后，他们又陆续发现了圣·托马斯岛等。
（二）
11月14日中午，西班牙人与加勒比人之间发生了第一次武装冲突。当是，船队在圣克鲁斯岛外停靠时，哥伦布派出一个由25人组成的队伍乘着小船上岸去取水。
当船一到岸，当地的居民就四散逃跑了。然而当他们取完水，登上小船准备返回船队时，一条由土人驾驶着的独木船突然从一个角落里冲出来。独木船上的加勒比人看到西班牙人的小船后，开始感到很惊愕，随即就醒悟过来。虽然他们的船上只有4个男人和两个女人，但他们还是拿着弓箭开始向西班牙人射击。两名西班牙人受伤，其中一人受到致命伤，后来不幸死去。
西班牙小船奋力反击，冲向加勒比人，撞翻了他们的独木船。但落水的加勒比人却泅到了岩石上，继续像猛兽一样拼命顽抗，直到被西班牙人捉住为止。
一个加勒比人受了重伤，肠子都流了出来，西班牙人把他丢到水里。可他居然一手握住肠子，仍然拼命泅到岸边。西班牙人再次捉住他，并捆住了他的手脚，然后又把他丢到水里。可是这个“桀骜不驯的野蛮人”竟然设法解开了绳索，仍然再次开始泅水。西班牙人一直接一支的箭射向他，直到他精疲力竭，战死为止。
一群加勒比人见此情景，简直愤怒至极。他们大声咒骂西班牙人，他们也渴望复仇，但由于缺乏武器，才没能达到目的。
这场武装冲突也迫使西班牙人开始尊重加勒比人，此后力求不触犯他们。即便是上岸的话，也一定先武装好，并且成群结队地上岸去。也因为接受了此次教训，西班牙人在此后的许多年都不敢在那里建立殖民地。
哥伦布担心加勒比人召集援军，再次袭击他们，因此不敢在圣克鲁斯岛久留。5天以后，船队来到了一个大岛，整天沿着岛的南岸航行。哥伦布把这座大岛取名为“圣·胡安·巴蒂斯塔”。在现在的地图上，这座岛的名称是波多黎各。
船队在这里停靠了两天，补充了淡水和食物。11月22日，船队通过了分隔波多黎各和伊斯帕尼奥拉的海峡。
顺着信风，船队迅速向纳维达德驶去。在伊萨贝拉角的西面，西班牙人遇到了一件可怕的事情。据海特尔医生记录，事情是这样的：
当我们在（亚克）河边考察时，有几个我们的人在靠近岸边的地方发现了两具尸体。其中的一具尸体脖子上套着一根绳子，另一个尸体的脚是被捆绑着的。这是我们登陆的当天发生的。
第二天，我们又发现了两具尸体，其中的一个人还长着一嘴的大胡须。对此，我们中的许多人都勃然大怒，因为据我所知，印第安人是没有胡须的。
哥伦布也担心这是4个被杀害的西班牙人，显然他的担心不无道理。为了避免引起冲突，哥伦布让人小心翼翼地驶向卡拉克尔湾，并于11月27日傍晚到达了那里。
西班牙人不想再重蹈“圣·玛利亚”号的覆辙，便抛锚停泊，并试着用鸣炮和灯光信号向纳维达德堡发出到达的信号，但却没有得到回应，传来的只有浪涛冲击海岸发出的巨响和红树林中栖息的青蛙的叫声。
哥伦布知道情况不妙。果然，在午夜到来前的两小时，一些土着人驾着独木舟出来了，但他们却不愿靠近哥伦布的指挥船。
哥伦布举着灯自报姓名，这时才有一个土人首领上船，他是瓜卡纳加里酋长的堂弟。据他说，留守在纳维达德的西班牙人有几个由于生病而死去了，但其余的西班牙人现在都安然无恙。
来人还向哥伦布转交了瓜卡纳加里委托他们带来的两个装饰黄金的面具，并解释说，酋长不能亲自前来是因为与科阿博首领（盛产黄金的西瓦奥山统治者）在兵士在作战中受伤了。西班牙人再问他其他问题，他都是支支吾吾的。
这时，哥伦布预感，这里一定是发生了什么事。
（三）
黎明时分，哥伦布登上了岸，发现整个纳维达德堡垒已经完全被烧毁了，只有散落在地的衣服碎片、被砸碎的衣箱和烧焦了的欧洲人的日用品。只有这些才表明：这里曾经居住过西班牙人。
哥伦布立即命船员将藏有抢来的黄金的井穴刨开，结果发现里面只有砂子，根本没有一块黄金！纳维达德堡垒的西班牙人的命运令人困惑不解。数日之后，海特尔医生才在自己的日记中写道：
我们在茅舍中发现了许多西班牙移民用过的东西，而这些东西是印第安人不可能在以物易物的交易中获得的。比如一件漂亮的、自从离开西班牙以来还未穿过的摩尔人穿的那种大衣以及其他的衣物，类似的东西还有哥伦布第一次航行时不得不留下的一个船锚……
接着，我们又返回建立城堡的地方。当我们回到该处时，来了许多印第安人，他们又再次鼓起勇气与我们交换金子。他们指给我们的船员看一个地方，那里有11具西班牙人的尸体，尸体旁已经长满了杂草。印第安人一致保证说，这些人是被科阿博和麦仁尼杀死的。
另外，他们还向我们诉说，有个西班牙人有3个妻子，另一个人甚至有4个妻子。于是我们从中得出的结论是：这次不幸事件的原因必定是争风吃醋。
其实，原因并非是由于争风吃醋。尽管没有人能够确有把握地说明当时的情况，但不难推测：留在纳维达德的西班牙人缺乏理性，行为放肆，在全岛寻找黄金和妇女，数量之多超过了瓜卡纳加里所愿或所能提供的。这引起了印第安人的不满，于是纷纷起来反抗西班牙人。