第五路，镇南大将军杜预自襄阳向江陵进军，平定吴国西、南；
第六路，龙骧将军、益州刺史王濬自巴蜀顺江东下，直趋建邺。
在指挥调度层面，以太尉贾充为大都督，冠军将军杨济为副，坐镇襄阳，节度诸军；中书令张华为度支尚书，总筹粮运。
从各军将领来看，有一半是贾充的人。作为统帅，贾充在安排人事上故意把接替羊祜、本应成为平吴军事统帅的杜预，安排为平定岭南的方面军司令，就是怕他抢到攻击吴都建邺的功劳，而让自己的亲信王浑成为东线大军的主将，都督扬州诸军事，密令他务必捉住孙皓。
但是，平吴的策略是杜预在羊祜策略的基础上制定的，司马炎也是同意的。如果贾充做得太明显，也不好交差，于是就命王濬的巴蜀军归杜预节制。当时，王濬有水陆大军七万，约占晋军的三分之一，加上杜预亲率的荆州军，超过了平吴大军的一半。因此，杜预在平吴的战争中仍然扮演了决定性的角色。
太康元年（公元280年），杜预首先打响了灭吴之战，进兵江陵；又传令王濬水军从三峡出击。由于先前杜预已使西陵换将，王濬出三峡、俘留宪、夺城池，使吴国的荆州地区全线动摇。吴国赶紧将主力收缩在州治江陵城，准备与杜预决一死战。
但杜预的打法让吴军摸不着头脑：在迅速围困江陵城后，杜预立即调动兵力向西进攻，以配合王濬的川军，并迅速夺取了一些较小的城池，江陵以西的吴军据点接连告破。接下来，杜预瞄准了与江陵城隔江相望的乐乡城。乐乡西靠巴山，北临长江，是吴国花了很大的心血筑就的据点，与江陵城互为唇齿。为确保这个据点，孙皓派遣宗室猛将骠骑将军孙歆为都督镇守。王濬的巴蜀水军抵达后，从水面发兵攻打孙歆，孙歆写信给江陵都督伍延请求支援。杜预拿住通信兵后，让部下精壮八百人化装成江陵兵，埋伏在乐乡城外的茅草中。等到孙歆与晋军主力部队正面交锋失利、孙歆退入乐乡城中时，杜预手下的精勇乘乱与败军混入城中。孙歆还没回过神来，就被晋军俘虏。杜预使用计谋，让吴国苦心经营数十年的坚城险塞失陷，江陵城被完全孤立。
当时，王濬水军连克江陵以西的吴地后，着急表功，向司马炎上表称已将吴国都督孙歆砍了脑袋；不料不久，杜预的手下押着孙歆到了洛阳，一时传为笑谈。
拔掉了江陵外围的钉子，杜预开始调军围袭江陵城。伍延走投无路，玩起了阴谋：写信给杜预明确表示献城投降，请杜预入城安民；待使者出城后，伍延大开城门，却在内城埋伏精兵，只待杜预入城后闭门围歼。杜预是玩智谋出身，伍延的把戏岂能骗了得他？于是将计就计，趁着城门洞开，集中兵力拼死攻城。伍延这才真的投降。但杜预捉了他后，认为他反复无常，就地斩首。
吴国西部最重要的江陵被攻破，吴国震恐。这时，贾充害怕杜预独占了功劳，赶紧下令不得率军东下，而是南行平定岭南（今两湖、两广及闽、琼地区），而让王濬水军沿江东下。对于争功冒功称自己斩了孙歆的事，王濬非常惭愧，找到杜预说：末将归大将军节制，却想着邀功，实在惭愧。杜预安慰道：没有老将军的水军，孙歆这颗钉子拔不掉，江陵城也攻不下来。你我均受羊太傅之恩，何分彼此？只是，咱们这一分兵，老将军还得小心为上，以免功高震主，招来是非。
王濬毕竟没有在朝廷的大染缸里泡过，十分惶恐，请教杜预该怎么办。杜预说：别看咱们六路大军，没有老将军的水军是无法战胜吴国的。贾充命我南下深入千里作战，就是怕我抢功，因此我不能再挂着节制你的虚名，你要用好水军，建不世功勋。等到了长江下游，恐怕有人要与你争功，你要牢牢把握自己的七万水军。如今我将南下，为确保老将军的舟师能旗开得胜，我分一万人相助于你。
王濬没想到杜预以德报怨，感动得老泪纵横。杜预说：都是晋国的兵马，不是我个人的，为国家建功，不必分彼此，要谨记邓艾、钟会的教训。于是上表司马炎，请求交出节制王濬的兵权，并建议司马炎用王濬的八万水军作为进击吴都的主力部队，并赋予王濬相应的指挥权。司马炎原本担心杜预趁节制西线十余万大军重演灭蜀的动乱之事，接到表文才放下心，当即命王濬为平东将军（三品）、假节，全权负责晋国水军，督师沿江直下。
杜预解除了老板和上司的疑心，才安心率部南下，一路势如破竹，先后共斩杀、俘虏孙吴都督、监军一类的高级官吏十四人，牙门、郡守一类的中级官吏达一百二十人。
王濬率水师东下后，贾充担心王濬独占功劳，下令王濬八万人归王浑节制。王濬心想，我与你平级，资历比你老，兵也比你多，凭什么要归你节制？但他没有朝廷斗争经验，又怕出了差池，就派心腹星夜飞马求教杜预。杜预分析了战况，认为其余诸路军马已在陆上拖住了吴军主力，水上防御减弱，吴都建邺空虚，当奋力直进，不能错过战机。灭吴之后，老将军可率领军队从长江经运河进入淮河，然后再通过泗水和汴水，最后溯黄河而上，凯旋京师洛阳，早晚侍奉陛下。杜预把上述主要意思写了一封信，让信使带回交给王濬，并叮嘱说：让老将军看信后派密使火速送给圣上，老将军不用管他人，率军直接捉拿孙皓便是。
王濬毕竟久战疆场，一看就知道杜预的用意：一是这封信明确向晋武帝表忠，灭了孙皓后我带领水军慢慢悠悠地回洛阳，兵给您带回来，绝不闹事，请陛下放心；二是这不是我的想法，是您相信的杜大将军的计谋，陛下平东吴的大谋都用杜大人的，这个小谋还请通过；三是战机稍纵即逝，陛下是要平定吴国，谁平定都是为国家建功，请陛下体谅臣的苦心。
当然，这是明眼人一看就知道的道理，杜预没有说破，王濬更是直接转发书信了事。
转交了这封信，王濬立即催动数千战舰，直扑建邺。快到建邺时，坐镇江北、正与吴军陆上部队战斗的王浑生怕王濬抢了自己的功劳，就以节制王濬的名义下达指令，强令王濬立即靠岸停船。依照王濬过去的脾气，根本就不理他，但他想起杜预的劝告，就借口江上风大浪急不能停船，继续催军猛进。结果，太康元年（公元280年）三月，王濬统帅的八万水军攻克吴都建邺，吴帝孙皓投降。至此，杜预精心安排的灭吴大业终告完成。
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果然不出所料，王浑罗织罪名，诬告王濬违抗诏令、不听节制、拥兵自重、焚毁吴宫、纵兵掠宝等多项罪名，请司马炎将王濬押送回京严审。王濬没有野心，但也不是任人宰割的羔羊，当下一一反驳王浑。他在给司马炎的上表中特别指出，臣收到的诏书，是太尉贾充节度诸路军马，而自镇东大将军司马伷、镇南大将军杜预、安东将军王浑、臣王濬等皆受太尉节度，并没有收到陛下另外要臣受王浑节度的诏文。
司马炎非常清楚，这是贾充害怕他的党羽不能抢到功劳，才私下命王浑节度王濬的。贾充本来就是统帅，这样安排也没过错。不过，确实没有明诏让王浑节度王濬，王濬灭了吴国实在有大功，说是“违抗诏令”有些扯淡。至于其他那些事，王濬是不敢做的，况且王濬是羊祜当年举荐的忠勇之将，要办他，会伤了征吴将士的心。但是，司马炎也深知要是没有王浑、司马伷、胡奋、王戎他们与吴军陆上主力血战，王濬也没那么容易成功。总而言之，他只能当和事佬，把事情压下来，就解了王濬的兵权，让他回京封个“辅国大将军”（虚职），再加封襄阳县侯了事。
而杜预因没有“抢功”，反而没什么争议。灭吴的过程，司马炎心头最清楚，杜预虽没有攻入吴都，但吴国大半土地都是他打下的，功不可没。于是封杜预为当阳县侯，增食邑至九千六百户，又封儿子杜耽为亭侯，食邑千户，赐绢八千匹，令其以原职继续镇守襄阳。
王濬一直心情郁郁，虽得了封邑，但解了兵权后只有虚职，很多人都为他鸣不平，认为功高赏薄，当年邓艾的功劳与他相当，人家可是上手就是封太尉、增邑二万户！他无人可以倾诉，就秘密给杜预写信。杜预回信说，老将军只看到邓艾当时风光的一面，不知灭门的凶险。人要知足，建议老将军不要再提平吴之事，而且要一改过去俭朴的生活方式，越奢侈越能让政敌和圣上放心，待此事冷下来了，我会择机向圣上进言的。
果然，王濬一改过去的生活方式，锦衣玉食，而且大量推荐蜀人做官。由于杜预等人上书，司马炎授予王濬镇军大将军的实职，加散骑常侍，领后军将军，后又转抚军大将军、开府仪同三司，加特进。可以说，没有杜预的帮助，就没有王濬平吴的盖世之功，纵使有，也极有可能不得善终。王濬活到八十岁，善终，是平定他国的将领中为数不多得到如此结局的人。
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平定吴国后，杜预不愿在朝中为官，因为朝局错综复杂，防不胜防，他更愿意治理地方，实现自己的抱负。于是回到荆州担任刺史之职。此外，杜预在荆州安心著书，其中为《左传》作的注释被公认为史上最好的注本。他还是著名的书法家。
公元284年，“太康盛世”正在统一的中国呈现。司马炎感念杜预的功绩，任命杜预为司隶校尉，加特进，但杜预在回京赴任途中病逝，享年六十三岁。司马炎追赠征南大将军、开府仪同三司。由于家学渊源，杜预的后人中名人辈出，其中有唐代名相杜如晦、诗圣杜甫、史学家杜佑以及诗人杜牧等。由此可见，具有深厚传承的家风是可以逾越时代而源远流长的。