2008年8月，福田进行内阁改造，麻生再次出任自民党干事长，回到权力的中心位置。福田宣布辞职后，9月22日，自民党国会议员和47个都道府县自民党联合会代表投票表决，“选举招牌”的麻生获得了527票中的351票，以绝对优势战胜与谢野馨、小池百合子、石原伸晃和石破茂，当选为自民党第23任总裁。9月24日，出任第92届内阁首相。麻生四次竞选，终获成功，开创了日本政治史上的新记录，也造就了日本历史上第一个“三代首相世家”。民主党代理代表菅直人讥讽道：“在自民党，只有首相的孙子或儿子才能当首相吗？”
同日麻生组建内阁，该内阁被媒体和在野党称为“世袭内阁”、“少爷内阁”和“公子哥内阁”等。麻生内阁18位成员中有11人是“世袭阁僚”，四天后国土交通大臣中山成彬辞职，金子一义继任后，“世袭阁僚”一度达到了创纪录的12人，超过了福田康夫改造内阁时的9人，即全体内阁成员的三分之二是“世袭议员”。2009年2月，财务金融大臣中川昭一引咎辞职后，麻生内阁17人中11人为狭义上的“世袭议员”，13人为广义上的“世袭”，纯粹不是世袭的只有4位。无怪乎民主党的菅直人批评说：“麻生内阁”类似安倍的‘朋友内阁’，包括麻生首相本人在内，前首相的后代就有4人，简直就像是江户幕府。“日本国民也不能不怀疑，当今的民主政治难道变成了有权或有钱人的游戏？
据朝日新闻社9月24-25日的舆论调查，麻生内阁的支持率为48%，不支持率为36%，虽然比福田内阁后期有大幅回升，可是与小泉（78%）、安倍（63%）、福田（53%）三届内阁成立之初的支持率相比，则是一届不如一届。上台初始的麻生摆出一副与民主党进行”政治决战“的姿态，在9月29日第170届国会的首次施政方针演说中，他指责”民主党将政局作为第一要义，而将国民生活摆在了第二位、第三位“，表示本届内阁内政上要刺激景气、再建财政、以改革促发展，实现安心的生活，建立简约温情的政府，促进地区活力以及环境的可持续发展；外交方面，第一，”强化日美同盟，这总是第一位的“；第二，”与邻国中国、韩国、俄罗斯等亚太各国共同构筑地区的稳定与繁荣，共同实现发展“；第三，”致力于解决人类面临的恐怖活动、全球变暖、贫困和水资源等全球性课题“；第四，”为了使我国信奉的宝贵的价值扎根于年轻的民主主义各国，要不惜力量进行帮助“；第五是对朝政策。麻生的外交路线由福田内阁的”共鸣外交“回到了”日美第一路线“，提及邻国共同发展之时，不忘竖起自己”价值观外交“的大旗。
于是，2008年10月27日，麻生太郎与来访的印度总理辛格共同发表了《日印安全合作共同宣言》。12月18日，日本与澳大利亚发表”加强安全合作共同宣言“。2009年2月24日，麻生飞赴华盛顿，成为奥巴马总统上任后接待的首位外国首脑。然而，这次访问仅有一个多小时的会谈，没有记者会，没有午餐会，没有发表共同声明，也没有夫人随行，成为一次典型的象征性访问。日本舆论认为麻生成为最受冷遇的首相，美国CNN也讽刺道”为了一小时的会谈，他飞了一万一千公里“。
与此同时，身为首相的麻生在敏感的历史认识问题上适当调整了态度。在10月2日众议院大会答辩中，他表示要继承1995年”村山谈话“；10月5日就慰安妇问题，也表示”政府的基本立场，现在也要沿袭河野谈话“；10月31日，就航空自卫队参谋长田母神俊雄否定日军侵略行为的论文，麻生认为”即使是个人行为，立场也是不合适的。“由这些表现可以看出，麻生在历史认识问题上表现出了一定程度的灵活性。在日本与邻国关系整体回暖的情况下，2008年12月13日，在日本福冈中日韩领导人第一次单独举行峰会，共同签署了《三国伙伴关系联合声明》，并发表了《国际金融和经济问题的联合声明》、《三国灾害管理联合声明》和《中日韩合作行动计划》。本次峰会正式启动了三国首脑定期的专门会晤机制，标志着中日韩合作进入了一个新的发展阶段。
2009年4月29-30日，麻生应邀访华，展开了一次”合作之旅“，这是他出任首相以来第一次正式访问中国。自上一年半年多时间内，包括本次，麻生分别与温家宝总理和胡锦涛主席各进行了四次会谈。如从4月2日的伦敦金融峰会、4月11日泰国的东亚领导人峰会算起，这是麻生一个月内与中国领导人的第三次会面。两国领导人如此频繁的会面，的确在中日关系过去的历史上也是罕见的。双方在历史认识问题上达成某种程度共识的同时，表示将加强环境、能源、通信等领域的经济技术合作，进一步推进两国国民之间的交流，充实中日战略互惠关系，共同应对金融和流感两大危机，以推进区域合作。在中日青年企业家交流午餐会上，麻生发表演讲，表示”对中日关系的未来极其乐观，因为只有实现两国未来的‘共同利益’，才能推动两国的发展、繁荣，才有助于亚洲和世界的和平与繁荣。中日两国是地理和历史上的‘永远的邻居’，建立战略互惠关系，是两国为实现‘共同利益’而选择的正确道路。“而且，麻生首相还首次提出了可以探讨建立”中日经济合作协定“甚至是EPA的可能性，表示出了积极的合作态度。
外相出生的麻生，上台后装扮成”经济的麻生“，意欲重整经济，赢得国民支持。然而，不仅经济刺激措施不见效果，而且深陷世界金融危机漩涡，日本经济疲软，经济规模明显萎缩。古语云：“天作孽，犹可违；自作孽，不可活。”一如此前的自民党政权，麻生身边大员或因失言、或因丑闻、或因意见分歧，相继辞职，直接打击了麻生政权。2008年9月组阁五天后，国土交通大臣中山成彬就因“失言问题”辞职；2009年1月，内阁府大臣政务官松浪健太因弃权补充预算案而被罢免；2月中川昭一财政大臣因在西方七国财长会上“醉酒”而辞职；3月财务副大臣平田耕一因违反条例而辞职；5月官房副长官鸿池祥肇因桃色丑闻而辞职；6月12日总务大臣鸠山邦夫因反对日本邮政社长人事任命而辞职；同日厚生劳动大臣政务官户井田彻以抗议鸠山邦夫的人事更迭而辞职。
草率鲁莽的麻生首相，常读错汉字自不必说，更甚者是信口开河，公然指责“很多医生缺乏社会常识”（2008年11月19日）；历史常识欠缺，误言“珍珠港事件是二战的开始”（2008年12月4日）；现实政策摇摆，在国会答辩时声称“曾不赞成邮政民营化”（2009年2月5日），9日又表示“还是民营化比较好，这是我最终的想法”。信马由缰、出尔反尔的麻生，其言论在日本国内引起轩然大波。于是，内阁支持率一路急剧下跌。内阁成立两个多月后，据朝日新闻社12月6-7日的舆论调查，麻生内阁的支持率下降了一半多，仅为22%，是福田内阁下台时的水平，不支持率则高达64%。执政不到半年，2009年2月7-8日，支持率已经降至14%，不支持率升至73%。“日本TV”2月25日的调查，支持率更是跌到可怜的一位数9.7%。
民主党紧追不舍，加紧“逼宫”，要求问政于民。麻生则始终没有找到很好的解散众议院的机会，索性借口全力应对金融危机，拖延时日。当错过自民党干部认为的3月小泽政治资金丑闻这个所谓“千载难逢的好机会”后，没认清自己“政治使命”的麻生已经是在一步步走上绝路。实际上进入2009年，一系列的地方选举成为日本政局发展的风向标，每次自民党节节败退，民主党则均获得了骄人的战绩。例如山形县知事选举（1月25日）、名古屋市长选举（4月26日）、琦玉市长选举（5月24日）、千叶市长选举（6月14日）、静冈县知事选举（7月5日），特别在7月12日被认为是众议院大选热身赛的东京都议会选举中，自民党惨败，失去了自1965年以来一直保持的议会第一大党的地位。
“选举招牌”转眼间变成了“票房克星”，2009年2月，自民党内“倒麻”势力就已蠢蠢欲动，6月围绕鸠山邦夫辞职和党内人事调整等问题各方意见分歧，原自民党干事长中川秀直等实力人物纷纷要求麻生“自己主动下台”。7月18日山梨县三千多名自民党员集体退党，以支持前一天退出自民党的众议员长崎幸太郎，事实已成“树要倒猢狲散”之势。7月14日，在野党控制的参议院通过了首相问责决议案，这是继上一年年针对福田问责之后，现行宪法下通过的第二例。以民主党为首的在野党决定，首相问责决议案通过后不再出席国会的任何审议活动。内外交困的麻生在首相人气低迷、自民党支持率低迷、经济景气低迷的情况下，不得不举起“尚方宝剑”被迫解散国会。8月30日第45届众议院大选结果揭晓，民主党一举夺得308个席位，净增193个，而自民党则由300个减为119个，众多老牌政治家纷纷落选。自民党在1955年成立以来首次失去众议院第一大党地位。31日麻生正式宣布将辞去自民党总裁职务。9月26日，麻生内阁全体辞职。
执政358天的麻生，尽显末期症状，没能像安倍、福田一样坚持到满一年，成为日本战后第七、冷战后第三的“短命内阁”；国民也没再赋予麻生首相再次“抛出政权”的权力，执政近53年的自民党，继1993年之后再次丧失执政党地位而沦为在野党，麻生也不可避免地成为“宫泽喜一第二”，成为丢失政权的“罪人”，也成为日本真正实现政权交替的“功臣”。麻生在酒酣耳热之时曾时常谈起外祖父吉田茂下台的憾事，称“外祖父没有实施解散，就把政权交给了鸠山一郎”，如今轮到自己，实施了解散，结果还是落了个不得不将政权交给鸠山由纪夫的下场。祖父辈角逐政权，经过半个多世纪的“世袭更替”，在新世纪的日本政坛上孙子们成为主角，再次对决，这本身已经解释了日本政治乱象丛生的问题所在。