罗蒙诺索夫回到彼得堡后，没有担任科学院的任何职务。起初安排他编写科学院的矿物标本目录，他向科学院递交了申请，说自己已掌握了物理、化学和矿务方面的知识，在这些方面能写出供别人学习的、有新发现的有益的书籍。申请引起了注意，罗蒙诺索夫被任命为副教授，年薪360卢布，可由于财务管理制度的混乱，薪水几乎是长年不发，罗蒙诺索夫还是一贫如洗。
他的性情急躁，他不满沙皇统治，不满科学院领导的工作作风，反对外国人的专横跋扈，他被拘禁了一段时期。在拘禁期间，他完成了一些重要的科学著作：他写了《数学化学基本原理》、学术论文《论组成自然感觉不到的物质微粒》和过了20年才出版的《矿冶入门》等。这期间，他还写了大量的诗，《夜思》、《晨思》等都脍炙人口。
他写出的学术论文很快就通过了答辩，1745年7月25日被任命为化学讲座教授。他一方面讲授化学；另一方面翻译沃尔夫的《实验物理学》，在翻译当中，他深感俄语语言的缺乏，他写道：“我不得不寻找一些词汇来表明某些物理仪器、物理作用和实物。这些词汇虽然起初显得有些古怪，但我希望经过使用后，它们会逐渐为人们所熟悉”。由此可见，他是俄语科学术语学的创始人。我们现在的俄语语言中包括许多罗蒙诺索夫最先使用的词。下面举出其中若干个词：如温度计、公式、活塞、弹性、球面的、大气、气压表、气压计、光的折射、磁极等，在罗蒙诺索夫以前的俄语中是没有的。
他经过不懈的努力，终于建立了俄国第一所化学实验室。不久又创造了莫斯科大学，他坚决主张不管是贵族子弟，还是平民子弟一律有资格入学。
他提出了微粒理论。他写的论文《论组成自然感觉不到的物质微粒》以及在这以前写的《数学化学基本原理》中，都肯定地指出：一切物体都是由极小的物质粒子组成的，他把后者称为“元素”和“微粒子”。他所指的“微粒子”是复杂的粒子，由简单的粒子——“元素”构成。现在我们不说“微粒子”，而说分子，不说“元素”，而说原子。
罗蒙诺索夫认为，像颜色、气味，比重等等物体的属性是极小粒子的性质和种类以及它们的相互排列和运动决定的。既然“微粒子”和“元素”是具有一般物体的一切属性的极小的物体，那么它们的运动和相互作用也受普通力学定律的制约。因此罗蒙诺索夫断定：“物体的粒子性质可以用力学定律来解释。”由于力学也广泛运用数学方法，所以罗蒙诺索夫提出了在当时说来不平凡的问题：即建立“数学化学”。
罗蒙诺索夫提出了热是分子运动的形式的理论。他的论文《论热和冷的原因》开头便这样写道：“谁都清楚地知道，热是由于运动引起的：两手摩擦生热，木料燃烧起火焰，敲击燧石就冒火星。热在于物质的内部运动，是极小粒子的运动。”
在建成化学实验室以后的那些年内，罗蒙诺索夫的研究范围更加扩大了，他那朝思暮想的愿望的实现（实验室的建成），使他本来就取之不尽、用之不竭的精力更加充沛了。除了进行物理学的研究，他还在化学和化学工艺学方面进行了多方面的工作。
巨大的工作能力和亲自参加实验这两点，表明了罗蒙诺索夫实验工作作风的特色。罗蒙诺索夫在新建成的实验室里的工作一开始，就在实际上解决重要的问题——研究新的化学工艺过程。
还是在建立实验室以前好几年，罗蒙诺索夫就熟悉了意大利镶嵌画的作品，他陶醉于它的优美，以至决定在俄国着手制作这种镶嵌画。他决定用特制彩色玻璃来代替意大利所用的有色石块。
在研究这种玻璃的生产方法时，物理学和化学问题又同纯艺术问题结合在一起，即如何得到彩绘所需要的色调。解决这个复杂的问题，正合罗蒙诺索夫的心意。他希望证明：“化学实验与艺术结合是非常必要、非常有益的。”
他全心全意致力于此项研究，很快就在制造和磨光彩色玻璃方面取得了完满的成功，从而在1752年亲手制作了一幅巨大的镶嵌画。这一成就鼓舞了罗蒙诺索夫，他感到实验室的房屋不适宜于大规模生产彩色玻璃，于是竭力设法建立专门工厂，在厂内制造用彩色玻璃做成的玻璃装饰物和各种产品。罗蒙诺索夫亲自设计了必要的机器，并且亲自监制这些机器，因此工厂不久就投入了生产。
在这一时期，化学作为一门科学并不存在。“化学”这个词是被用来称呼把复杂物体分解成较简单物体或用简单物体制造成复杂物体的技艺的。而在发生各种化学作用时，并不注意原有物质的重量和所获得的产品的重量。罗蒙诺索夫把化学概念和他所发展的原子论联系在一起。他深信：要了解化学变化，必须研究组成一切物体的极小粒子的特性。
他运用原子论建立了化学方面最重要的概念，即关于单质或化学元素的概念。按照他的概念，所有的物体都是由极小的粒子“元素”组成的。它们结合在一起，就组成一些比较大的粒子——大粒子，或者如我们现在所说的分子。“如果微粒子是由同一种粒子（元素）按同一方式、同一数量组成的，那么微粒子也相同。”
罗蒙诺索夫把同一种粒子组成的物体叫做“始元”，这种不能再进一步分解的“始元”是和我们现代化学的化学“元素”相符合的。
按照罗蒙诺索夫的观点，“混合的物体乃是由两个或者一些不同的始元组成的。它们彼此这样地结合在一起：即它的每个个别粒子具有和组成物体的始元相同的比例关系，整个混合物也具有同样的比例关系。”毫无疑问，如果罗蒙诺索夫发展了自己这些关于基本化学概念的明确定义，那么它们就会对化学的发展产生重大影响，而不需要100年再重新确定它们了。
罗蒙诺索夫清楚地了解，要使化学实验结果成为可信的东西，就必须利用纯粹的化学物质。他在拟订实验室的化学研究计划时写道：“①要竭力把化学工作中要用的天然物质弄干净，使其中不含任何杂质，因为杂质会发生其他的作用，使人迷惑。②尽可能把弄净的物质分解为组成它们的自然的成分。③为了更好地证明所分解的物质是由上述那些单纯的东西组成的，应当尽可能使他们重新结合为原来的物质”。
他写道：“凡希望进行物理化学实验的人，必须利用……重量和度量。”因此我们在上述化学研究计划中接着可读到：“在进行上述一切实验时，我要注意和记录的不仅仅是反应本身所使用的物质和器皿的重量或度量，而且也包括有必要加以考察的周围的一切环境。”
罗蒙诺索夫的所有这些想法来自他意识到化学和物理有密切的联系。在进一步发展物理和化学相联系的思想时，罗蒙诺索夫于1752年建立了上面所提到的新科学——物理化学。
他十分精确地规定了物理化学的任务：“物理化学是这样一门科学，它根据物理学原理和化学实验来解释各种混合物化学作用后的变化。它也可以称做化学哲学。”
他在1752年至1754年间为科学院的大学生讲授物理化学课。此后俄国直到1865年，凯托夫教授才在哈尔科夫大学第一次在世界上开设物理化学课。这样，罗蒙诺索夫在建立物理化学方面超出了自己的时代100多年。
罗蒙诺索夫在大胆地建立新的物理研究方法的同时，还在自己的物理化学研究中成功地利用了显微镜进行观察。例如，他借助于显微镜观察了铁丝怎样溶解于硝酸之中。
在物理化学实验课里，罗蒙诺索夫建议：“把光学、磁学和电学实验……都加到化学实验之内，因为化学实验将和物理实验结合在一起，说明特殊的反应。”
罗蒙诺索夫拟订了一个广泛的物理化学研究计划：
1.固体和液体在各种温度条件下的比重。
2.固体和液体的内聚现象：滴液的内聚力，试验固体对断面、对紧压的内聚力，在石上细擦固体，试验其内聚力。
3.盐类、金属以及各种混合物结晶的形状。
4.显微镜观察：①运动，②粒子。
5.在蒸煮器中的蒸发作用：①溶液，②挥发性物质。
6.温度测定：①利用温度计，②利用高温计。
7.研末：①在水中，②在酒精中，③在油中。
8.速度：①液化，②沸腾，③凝结，④结晶，⑤溶解，⑥萃取，⑦汞齐化，⑧升体，⑨蒸馏，⑩燃烧。
9.导热：①在同类物体之间，②在不同物体之间。
10.真空中的实验。
11.重量及溶液与混合物的重量关系和变化。
这是多么深刻、多么全面的研究计划！
毫无疑问，我们有充分理由认为罗蒙诺索夫是物理化学的创始人。
在当时，各种物体在燃烧或煅烧时所发生的过程引起了各国化学家的注意。英国化学家波义耳通过实验得出：物质在燃烧后重量有所增加。罗蒙诺索夫实验证明：如果不让外面的空气进入，燃烧过的金属的重量与原来的重量相等。进而提出了物质守恒说，他认为：“一些物体所失去的东西，就是另一些物体所增加的东西。一个地方减少一些物质，另一个地方就会增加一些物质。”他解释盐在水中溶解而水冷却时写道：当某种物体加速另一种物体的运动时，那么，前者要将其一部分运动传导给后者。但这恰恰只是它本身所失去的那一部分运动。因此，当一部分盐的旋转运动时，就失去自己的一部分旋转运动。这就是罗蒙诺索夫发现的物质运动守恒定律。
这时期，罗蒙诺索夫还花费大量的时间来研究电学，进行了大量的电学实验，直到和他一起研究雷电的利赫曼教授电死。1753年10月25日，罗蒙诺索夫在科学院作了《关于雷电力产生的大气现象的讲话》。在这篇讲话中，他最先在科学中注意到地球大气中存在着垂直气流，以及它们在自然界各种现象中的作用。
罗蒙诺索夫利用冷空气的垂直下降来解释有时在冬季解冻后突然来到的寒冷。他对于各种温度条件下的大气密度做了许多次测量，打算在实验中证明这些气流的存在。直到19世纪末年，才重新有人提出存在垂直大气流的想法，并在实验中加以证明。上升的大气流的存在目前已为众所周知；滑翔机飞行员在飞行时所利用的正是这些气流。
罗蒙诺索夫用垂直气流在流动时所发的摩擦来解释大气电的产生。和罗蒙诺索夫相近的大气电产生的理论直到1929年才发展起来。
罗蒙诺索夫的气象学著作和对大气电的研究有密切联系。作为气象学家，罗蒙诺索夫也超过了他同时代人一个世纪。他最早在世界上建立了一个带有气象自动记录仪器的观测台。他的观测结果发表在《科学院月刊》里。罗蒙诺索夫的气象自动记录仪器中，特别有趣的是测定风速和风向的仪器——风速计。这种仪器第一次在气象学史中利用叶输来测量风速。在罗蒙诺索夫的风速器里，按照风的速度而有数量多少不等的水银被注入专门的容器内，根据容器中的水银数量，就可以把风速和风向记录下来。
罗蒙诺索夫希望扩大气象观测的范围，他在1754年的科学院会议上“展出了他发明的命名为飞行器的机器，这种机器借助于一种依靠上着的钟表发条而向四周水平地转动的叶片来压缩空气，使之上升到大气上层，以便利用气象仪器来研究上层空气的情况。”很明显，这就是直升机，遗憾的是，罗蒙诺索夫未能把上述实验进行到底。
罗蒙诺索夫还制成了“万能气压表”，留下了大量的观测记录，直到200年后，世界上才有人发明和使用这种仪器。
在这个时期，罗蒙诺索夫还对光学发生了浓厚的兴趣，他向科学院提出了《论点燃的聚光器》一文，这篇论文除了独创性地解决问题之外，还表现了他对当时光学文献的丰富知识。这篇作品所叙述的仪器是由几面镜子和聚光玻璃组成的，这些东西要排列得足以使太阳光集中于一点，点燃可燃的物质。
罗蒙诺索夫在自己的实验室内创造出数十种完全新式的光学仪器。1756年，罗蒙诺索夫在科学院展出了他所发明的用于“夜间辨识峭壁和船只”的望远镜。现在，船只为了在夜间观察、高射炮为了看清目标在夜间射击，都应用了200多年前罗蒙诺索夫最先制造出来的仪器。
由于对地理研究，特别是对海洋探险感兴趣，罗蒙诺索夫设计了各种为航海所必需的光学仪器。
在这个领域内，罗蒙诺索夫的天才也在研究简易的、独出心裁的、在大海上测定方向的新式仪器和方法方面表现出来。在完成这些工作时，他必须从事天文研究。
1761年5月26日，全世界的科学家怀着极大的兴趣观察了非常罕见的天文现象。金星沿着位于太阳和地球轨道之间的轨道运行着。在这一天，金星应当穿过联系着太阳和地球的线路，因此，它的能看得到的运行似乎是在太阳视面的背景上进行的。我们所以看得见金星，由于金星反射了照在它上面的太阳光，因而当它以太阳为背景运行时，它应当是一个不大的暗淡的圆圈。像这样的行星通过是非常罕见的，下一次将在2004年。
这一现象引起了天文学家很大的兴趣，圣彼得堡科学院组织了专门的观察队。罗蒙诺索夫在观察金星通过时提出：当金星的边缘接近太阳视面时，太阳视面在和金星接触的地方丧失了以前所有的鲜明轮廓。当金星通过太阳视面，接近了它的对面边缘时，“在太阳的边缘上出现一个小疱，这个小疱在金星愈接近出现时就愈鲜明。这个小疱很快消失，金星也突然整个出现了。金星的完全出现，或在它出现的那一刹那，它的后部边缘和太阳最后接触时，也有某种间隙，并使太阳边缘模糊不清”。
他写道：“根据这些观察，顾问罗蒙诺索夫先生断定：金星周围有着如包围我们地球的那种有用的大气。”这一发现，比其他一些欧洲科学家早了好几十年。
罗蒙诺索夫还对地质学有很深的造诣。他在晚年出版了《矿冶入门》一书。他写道：“必须牢牢记住：地球上一切可以看到的有形物体和整个世界，在它们刚刚创立的时候，并不是我们现在所看到的状态；但在世界上发生了巨大的变化……因而无怪乎许多人认为我们所看到的一切一开始就是由上帝创造的，仿佛不仅仅是山脉、山谷和水流，而且各种矿物也都是和整个宇宙同时产生的。因而据说不必研究它们的起因，不必研究它们的内部性质和分布位置为什么不同。这样一些论断对于整个科学的发展非常有害，因而对于地球的自然知识，特别是对于矿业的技能也极其有害。一个自作聪明的人，只要他背熟了‘上帝这样创造’这几个字，把它当做一切原因的回答，那么就很容易变成一位哲学家。”
为了证实大自然变易性的观念，罗蒙诺索夫援引了有关地球表面各地发现的植物和动物化石残骸的资料。他驳斥了那种认为动物的化石残骸是自然界的偶然玩意的错误见解，同时第一次在科学界指出了化石动物外壳的化学成分是与现代活着的类似生物外壳的成分相似的。
罗蒙诺索夫并没有把自然界的变化仅限于地球气候的变化，以及和这种变化有关的动植物界的变化。他最先指出岩石、矿物的变化，指出非常缓慢地，但不停地在地壳上进行的物理化学过程。只是经过许多年以后，这些观点才普遍推广。因此，我们有充分权利认为罗蒙诺索夫是研究地壳上所发生的物理化学过程的科学的创始人。后来这门科学被称为地质化学。
罗蒙诺索夫认为地球表面构造是与地球内部构造有密切联系的。他写道：“地球表面，一般的说地球的上层乃是下层的一部分，而在毗邻的地方，它一方面从下层因袭了许多成分，同时又把自己的成分给予下层。”因此，地球表面的变化是和地球内部所发生的过程相联系的。
罗蒙诺索夫认为，地球表面变化的原因之一就是水和风的作用。其次就是地震，他断言：“世界上任何一个地方都不可能完全停止地震”。
1758年，罗蒙诺索夫被任命为地理学部主任，地理学部当时的主要任务是编制精确的俄国地图。在他的领导下，1763年已编制好9份地图准备付印。
罗蒙诺索夫很早以前就有“找出能经过西伯利亚海洋通往东印度的道路”的想法。他在1752年写道：
那严峻的大自然，
要把西岸到东方的航路
瞒住我们已是枉然。
我已用慧眼看见：
俄国的哥伦布蔑视命运，
匆匆行走在冰雪中间。
由于想找一条通往日本、美洲、印度的无冰航路，在研究北冰洋的性质时，他仔细地研究了各种极地探险的报告，他曾和那些在北极航行的渔业家、商人长谈。他耐心地问他们关于航行的情况、冰的范围、一年四季的温度。根据仔细研究北冰洋性质的结果，罗蒙诺索夫确信在斯匹次培根群岛和新地岛之间应该有一条北洋航线。由于他相信自己结论的正确性，他于1763年向海军部提出了北洋航线计划。
在长时间的拖延之后，终于通过了派遣探险队的计划，并在罗蒙诺索夫去世的当年于1765年5月9日出海，但不是按照罗蒙诺索夫提出的线路，而是选在斯匹次培根群岛和格陵兰之线，结果只是中途而返。
一直到1871年，奥地利极地探险队才在罗蒙诺索夫曾经预言过的那个地方发现了没有冰的海洋。
青年时代所遭受的艰苦生活，高度紧张的工作以及和“俄国科学之敌”顽强斗争的损害，使他的强壮的身体渐渐不支，在18世纪60年代里经常生病，变得更加易暴易怒，和舒玛赫及“当然的”继承者、科学院办公厅主任陶贝特及其他院士的争论越来越频激。
不仅为了批评，而且为了想得到科学院正常工作所必需的条件，罗蒙诺索夫订出了详细的科学院章程。
按照罗蒙诺索夫的想法，科学院的主要任务是尽量促进国家经济和文化的发展。这个机关应该是俄罗斯民族的机关，而科学院院士应该是“俄罗斯血统的人”。科学院应转交给科学院院士自己来管理，要求取消科学院办公厅的无限权力。他的这些建议虽然没有被批准，但在他逝世后，其中许多建议得到了实现。
在晚年，罗蒙诺索夫的声望已经远扬国外。他在1760年被选为瑞士科学院的名誉院士。他于1761年向瑞典科学院提交了《论北洋冰山的起源》的论文，用瑞典文刊登在《瑞典科学院报告》上。1763年10月10日，罗蒙诺索夫非常隆重地当选为艺术科学院的名誉院士。1764年3月12日，意大利杂志《佛罗伦萨科学公报》刊登了一篇详细评述罗蒙诺索夫著作的长篇文章。同年4月13日被选为波伦科学院院士。
罗蒙诺索夫的著作及对其著作的评论已经用俄语、拉丁语、德语、法语、意大利语以及瑞典语刊登出来。
1765年早春，罗蒙诺索夫因患重感冒而卧床不起，健康状况一天天恶化，临去世的前几天，他对他的朋友、科学院院士斯捷林说：“我知道我要死了，我冷静地看待死亡，遗憾的只是我不能够完成我为祖国利益、为科学的发展、为科学院的光荣所从事的一切，现在，在我快死的时候，我知道我的一切有益的愿望将和我一起消失。”
1765年4月4日，罗蒙诺索夫逝世了，享年54岁。俄国的一些优秀人物给他以很高的评价。普希金这样说他：“罗蒙诺索夫是一个伟大的人。他建立了第一所大学。说得更好一些，他本人就是我们的第一所大学。”别林斯基写道：“罗蒙诺索夫仿佛北极光一样在北冰洋岸发出光辉。这个现象光耀夺目，异常美丽。这证明了一个人可以适应任何情况和任何气候，因为天才能够战胜厄运所设下的一切障碍；最后，还证实了一个俄罗斯人是能完成一切伟大而优美的事业的。”
“罗蒙诺索夫以其巨大的毅力和智力囊括了各方面的知识。这种科学热望是内心充满热情的强烈愿望。他是历史学家、修辞学家、化学家、矿物学家、艺术家和诗人——所有这一切，他全都尝试了，而且全都谙识了。”
罗蒙诺索夫，无愧于“俄国科学之父”。