1941年10月上旬，德军知道列宁格勒是攻不下的。于是，集中了100多万人、1700多辆坦克和1900门大炮，在空军掩护下，又对莫斯科发动了猛攻。
这是一场关系苏联生死存亡的大战。斯大林又一次将指挥棒交给了朱可夫。
10月10日，斯大林给朱可夫打来电话，正式通知他，最高统帅部决定任命他为西方方面军司令员。最后，斯大林以命令的口吻在电话中大声说：“赶快把一切都抓紧干吧！”
很快，朱可夫就接到最高统帅部于1941年10月10日17时发布的命令：
西方方面军和预备队方面军合并为西方方面军；任命朱可夫同志为西方方面军司令员；任命科涅夫同志为西方方面军副司令员；任命布尔加宁同志、霍赫洛夫同志和克鲁格洛夫同志为西方方面军军事委员会委员；朱可夫同志于1941年10月11日18时开始指挥西方方面军；撤销预备队方面军指挥机关，用以补充西方方面军和莫斯科战线的预备队。
接到命令后，朱可夫立即出发去西方方面军司令部。该方面军司令部临时设在几个帐篷内，朱可夫走进帐篷后立即投入了战役的组织工作。熟悉朱可夫的人都知道，他是一个意志坚强、处事果断、具有杰出才干和天赋的人，也是一个要求严格、持之以恒、目标明确的人。所有这些品质对于一个精明强干的军事首长来说，是必不可少的。
在莫斯科会战最激烈的日子里，正是由于朱可夫许多优秀的个性品质，才使他在国家与民族的危难时刻，挑起了挽救莫斯科和整个国家的千斤重担，能够组织起保卫莫斯科的有效防御。
朱可夫以他特有的充沛精力和工作效率，开始实施这新的使命。他通过实地考察军情，制订了一系列战略方针：在莫斯科正西方向建立一条牢固的防御带；加大纵深防御，建立第二梯队和方面军预备队，随时听候调动；组织有效的地面和空中侦察，以加强对方面军各部队的指挥；安排好军队的物资保障；增强战士们必胜的信心。
最让朱可夫头疼的问题是兵力不足，现有的部队根本无法有效地驻守莫扎伊斯克防线。最高统帅部竭尽全力从其他地方调集了14个步兵师、16个坦克旅、40个炮兵团，以解燃眉之急。
与此同时，莫斯科几十万居民不分昼夜地构筑保卫首都的防御工事。他们修筑了72000米长的防坦克壕、近90000米长的峭壁和断崖，设置了50000多米长的障碍物地带，挖掘了近12万米的战壕和交通壕。这些用居民双手挖出的300多万立方米土石，建立起一个蔚为壮观的环形防御圈。
前线的苏军官兵知道，全国人民都在为保卫莫斯科作最大的支援，这种军民同仇敌忾的团结精神，是苏军取得莫斯科保卫战胜利的鼓舞力量和坚强支柱。
11月上半月，苏德军队双方都做了新的调整和补充，莫斯科附近一场更大规模的生死决斗即将开始。
11月15日清晨，德军从北面、南面、西面对莫斯科发起了猛攻。德军的总的战役计划是：第九集团军牵制加里宁方面军并进攻克林，从北面包围莫斯科；第二集团军牵制西南方面军并占领图拉，从南面包围莫斯科；第四集团军在西面消灭莫斯科附近的苏军。然后从南、北包抄，在莫斯科以东会师并完成包围，最后几个集团军同时配合，正面进攻，一举占领莫斯科。
在11月16日以后的几天里，莫斯科形势极其危险，德军不顾一切动用强大进攻力量，用坦克开路，对苏军实施沉重的打击，苏军的兵力显得非常薄弱。
虽然在前几天残酷的战斗中，苏军损失惨重，但他们却以顽强的抵抗阻止了德军向莫斯科的推进。在德军方面，虽然战线向前推进了，但是种种不祥之兆却弥漫在军队中。连续作战的疲惫和日渐寒冷的天气成为德军面临的两个大敌。
最让德国士兵不安的是，由于战线过长，使得补给品奇缺，尤其是冬装非常缺少。在零下20多度的冰天雪地里，德军士兵只穿单薄的军服，冻得瑟瑟发抖，浑身僵硬。
从11月中旬起，其他战区的苏军相继展开了一些反攻，牵制了德军的兵力，支援了莫斯科方面的防御战。然而，虽然德军进攻受阻，但是对莫斯科的威胁仍未减轻。德军继续缓慢地向前推进，日益逼近莫斯科。
苏军最高统帅部经过仔细的分析，通过了朱可夫的反攻计划。在苏军大反攻前夕，苏德双方在莫斯科附近的兵力情况并不利于苏军：苏军有110万人、7652门大炮、774辆坦克、1000架飞机；德军共有170万人、13000门大炮、1170辆坦克、615架飞机。
但朱可夫分析，德军人数虽多，可战线拉得过长，两翼的突击部队相距200千米，兵力分散。而苏军兵力则比较集中，可以集中局部地区的优势兵力打击敌人。
1941年12月6日早晨，朱可夫的西方方面军从莫斯科南、北两面开始了反攻，几乎在同一时期，友邻方面军积极配合，苏德双方展开了大规模的战斗。经过10天的激烈较量，使已经削弱和极度疲惫的德军遭受重大损失，他们不得不在苏军压力下节节败退。
希特勒得知德军败退的消息后大发雷霆，歇斯底里地禁止前线部队继续后退，并答应补充部队。然而在苏军英勇无畏的进攻下，至12月底，德军已经山穷水尽、走投无路了。
德军在莫斯科战役中的失败，是德国法西斯发动第二次世界大战以来所遭到的第一次重大失败。它打破了希特勒“闪电战”不可战胜的神话，大大鼓舞了世界反法西斯战争的斗志。
在此之后，德军的有生力量大大削弱，它在世界各地的侵略战争也终于开始走下坡路了。而苏军却得以进一步发展壮大，士气高昂。
朱可夫作为拯救莫斯科的英雄，在这场举世闻名的战役中名声大振，被斯大林称为“胜利的象征”。