日本鬼子在攻占徐州以后，并未就此罢兵，而是企图一举攻占武汉三镇，歼灭中国军队主力，迫使中国政府屈服投降。
湖北省位于长江中游，北接河南，西连四川，南邻湖南，是中国的心脏地带。省会武汉，由武昌、汉口、汉阳三镇组成。自古以来，这里都是兵家必争的战略要地。它位于长江、汉水交汇处，控长江中游咽喉，又是平汉、粤汉铁路连接点，扼南北交通之要冲，历来有“九省通衢”之誉，原本是华中地区政治、经济中心和水陆交通枢纽。抗日战争爆发以后，国民政府从国外采购的各类战略物资由广州北运，在武汉集散，分配给各战区。在首都南京失陷后，国民政府明令迁都重庆，但此时除国民政府已迁至重庆外，几乎所有军事部门，都从南京移到武汉。武汉实际上成了当时的中国抗战中心。
蒋介石亲自坐镇武昌，指挥江北的第五战区和江南的第九战区共100个师和海、空军各一部，约100万人，准备利用大别山、长江两岸地区和鄱阳湖的有利地形，组织防御，保卫武汉，以便赢得时间，部署西南及其他地区，巩固以重庆为中心的大后方。
6月11日，日军波田支队在日海军的配合下，溯长江而上，向安徽安庆发起进攻，揭开了武汉会战的序幕。
日军兵分五路，其中江南两路，一路沿瑞武公路西犯，迂回武汉南面；一路沿南浔路南进，掩护日军主力的左侧背。江北三路，一路沿大别山南麓，经黄陂进犯武汉；一路沿大别山北麓，经霍山进犯商城；一路由六安、固始进攻信阳，迂回武汉以北。另以波田支队溯江西上。总计日军参战兵力为九个步兵师，两个步兵旅和两个坦克团、一个骑兵旅，共约25万人。另有120余艘舰艇、300多架飞机配合作战。
中国军队则以第九战区27个军承担长江南岸防御；以第五战区23个军担任长江北岸防御；以武汉卫戍司令部所辖部队担任长江防御。
1938年8月中旬，张自忠率五十九军开赴湖北武胜关、横店地区集结待命，准备参加武汉会战。
徐州突围以后，李宗仁因病赴武汉治疗，第五战区长官由白崇禧代理。7月17日，白崇禧在河南商城就职。长官部设在商城北郊的岳家祠堂。
8月16日，白崇禧将第五战区部队划分为左、中、右三军。张自忠的五十九军划属于左翼军，归第二集团军总司令孙连仲指挥。左翼军共辖8个军，任务是固守黄麻以北大别山阵地及信阳，策应武汉守军作战。五十九军参加豫南大别山麓的作战。同属左翼军的还有宋浠濂的七十六军、于学忠的五十一军、冯治安的七十七军和胡宗南的第一军等部。他们正面的敌人为日军华中派遣军第二集团军所属的第十、第十三、第十六师团。日军的战略图谋是沿大别山北麓攻占信阳，然后沿平汉线挥兵南下进犯武汉。
8月22日，日军第二集团军由合肥出动，大举进犯，把进攻的矛头首先指向潢川、商城一线。因为占领了潢川、商城这两个地区，南可以进攻信阳，截断平汉路，南下可以突破大别山区，直胁武汉东北方。
为了实现这一战术目标，日军兵分两路，一路为第十三师团，先攻六安，再取商城，然后驱师向南直逼麻城，与在鄂东的敌人遥相呼应；另一路为第十师团，由正阳关向河南和潢川、固始、信阳、罗山进犯，进一步截断平汉路，再南下攻击武胜关和平靖关。到8月底，日军第十三师团突破于学忠、冯治安部的防线，六安、霍山失陷。
此时，五十九军正在信阳待命。
六安、霍山失守后，潢川、固始便失去屏障，暴露于日军炮口之下。这时第五战区代理司令长官白崇禧给张自忠打来电话：“荩忱兄吗？我是白崇禧。”
张自忠道：“啊，是白长官。我是张自忠。请你训示。”
白崇禧道：“日军第十三师团，已经突破我五十一军和七十七军的防线，攻占了六安和霍山。现日军第十师团向固始、潢川扑来。如果固始、潢川也被日寇占领，那平汉线被敌人截断，对我们极为不利，且威胁武汉，所以我命令你率领五十九军立即开赴潢川布防，阻敌西进，至少要坚持到9月18日，以掩护胡宗南等部在信阳、武胜关等地布防。”
“我立即率领五十九军驰往，保证把敌人阻在潢川以北。”
“荩忱兄，诸多拜托了。”白崇禧在电话中说。
张自忠放下电话，立即叫电话员接通了骑兵第十三旅的电话。他向旅长姚景川下达命令：“你马上率领全旅，飞骑赶到固始布防，阻住日军，以便使我军大部队赢得时间，赶赴潢川。”
姚景川奉命率领骑兵第十三旅飞骑赶往固始。但是，姚旅尚未赶到，固始便已告失守。日军第十师团在占领固始以后便沿着固潢公路，向潢川猛扑而来。
这个第十师团，正是在台儿庄战役中被中国军队打得七零八落、歼灭大部的矶谷师团。徐州会战后，日本第十师团得到补充，恢复编制。但原来的师长矶谷因为吃了败仗而被日军最高统帅部撤职，调到预备役。改任筱塚义男中将为第十师团师团长，下辖：第八旅团，旅团长冈田资少将；第三十三旅团，旅团长濑谷启少将。另外配属伪军刘桂堂部约3000人，总兵力2.8万人。
奉命迎战的张自忠部：
第二十七军团军团长张自忠
副军团长李文田
参谋长张克侠
第五十九军军长张自忠（兼）
第三十八师师长黄维纲
第一一二旅旅长李九思
第一一三旅旅长李致远
第一一四旅旅长董升堂
第一八○师师长刘振三
第二十六旅旅长张宗衡
第三十九旅旅长安克敏
骑兵第十三旅旅长姚景川
张自忠第二十七军团总兵力两万余人。
潢川是豫南的一座县城，位于信阳正东，是日军攻取信阳的必经之地。潢川一带一马平川，缺少屏障，易攻难守。显然，在此地设防仅仅守城和正面防御是不够的，还需要注意侧翼的安全，以防敌人迂回从侧后攻击或包围。
根据实地的情况，张自忠以一八○师独立第三十九旅安克敏部，正面固守潢川城；以独立第二十六旅张宗衡部守城东七里岗一线；以三十八师一一三旅推进至潢川以东之春和集，先头阻敌；以三十八师主力配置于城西二十里铺地区，担任预备队，防止日军沿河西上迂回潢川以西；以三十八师一部兵力对潢川西北息县方面实施警戒；军指挥部设于城西任大庄。
五十九军官兵多系山东、河北和豫北的子弟，对豫南、鄂东阴霾潮湿的气候很不适应，加上多日行军疲惫得很，身体抵抗力减弱，时值秋天又正是蚊虫肆虐的季节，所以患染恶性疟疾的官兵不少，军中医疗设备、药品均缺乏，尤其是治疗疟疾的特效药阿斯匹林极少，甚至奎宁丸也供应不够，以致每天都有官兵死亡，严重影响战斗力，连张自忠也染上疟疾。张自忠对官兵们这种困境，也是感到痛苦焦急万分，却没有办法。
9月7日，刚刚攻占固始的日军第十师团冈田支队，未加休整即马不停蹄地向西猖狂扑来，当天抵达潢川以东的春和集，便遭到三十八师一一三旅的迎头痛击，双方展开激战。这真可谓“冤家路窄”了。
这个日军第十师团第八旅团冈田资旅团长，在徐州突围中曾把三十八师一一二旅包围在车站内，他满以为那次是全歼一一二旅如探囊取物，谁知这支令日军谁碰上谁就会头痛的中国军队，在那样的劣势下，居然“遁地”而去，5000中国军人硬是在他的眼皮子下安然溜走，他连中国军人的一根头发都没逮着。事后把他和他的顶头上司、第十师团师团长筱塚义男气得几乎要剖腹自杀。
这次他率领的冈田支队扑向潢川，听说挡道的正是张自忠的五十九军。这位日军少将不由得仰天狂笑起来：“呀西，呀西。张自忠，我们又碰上了，上次你的部下从我手边逃掉！这次我绝不会再给你溜掉的机会了。”不过，他的大话说得太早了一点。张自忠趁日军阻于春和集之机，督令各部加紧赶筑防御工事，并给全军下达手谕，勉励官兵们要不惜一切牺牲，与阵地共存亡。
他还对守城的独立第三十九旅旅长安克敏说：“你要死守潢川，潢川就是你的棺材。”
安克敏向全旅转达了军团长的谕示后，命令把四门堵死，把桥梁拆除，以示与城共存亡的决心。
11日晚，冈田支队费尽了九牛二虎之力，好不容易才突破了一一三旅的阵地，占领春和集，但次日又在黄冈寺遭到独立二十六旅的猛力抵抗，双方形成拉锯式争夺战。冈田支队伤亡惨重，已失去续攻能力，不得不停止攻击，在此等待师团主力到达。
14日，日军第十师团主力濑川支队（由第三十三旅团及师团炮兵主力组成）进至黄冈寺。
由于正面进攻难以奏效，日军改变战术，以小部兵力沿固潢公路作正面攻击；师团主力则沿淮河西窜，向潢川以北、以西迂回。
15日，日军攻陷潢川西北的息县城，并继续向罗山进犯，企图切断五十九军退路的信（阳）潢（川）公路，对五十九军形成前后夹击。
针对敌人新的动向，张自忠遂改变部署，命三十八师向西北方向出击，其中一路以一一二旅、一一四旅向占领息县之敌攻击；另一路以一一三旅二二三团向潢川以北十五里铺出击，阻止后续日军由此增援息县；以独立第二十六旅及一八○师直属部队为军预备队，配置于潢川；军指挥部由城西任六庄移至城南。
14日夜，三十八师兵分两路勇猛出击，息县方面战况尤为激烈，双方均伤亡惨重。就在这时，潢川正面日军在20多架飞机和强大炮火掩护下，向我发动猛烈攻势。张自忠将预备队投入战斗，依托潢川城东七里岗坚固阵地抗击日军攻击。双方激战两昼夜，战线呈对峙状态。这样，潢川东、西、北三面均发生激战，只有城南指挥部方向相对平静。
15日中午，突有日军骑兵一部向城南迂回，突袭五十九军指挥部。保卫指挥部的部队只一个手枪营，情况十分紧张。为保指挥中心的安全，有人建议把军部南移。张自忠深知，此时移动军部，不仅影响士气，且将失去守城部队的惟一退路，因而坚决不允。他一面指挥手枪营抵抗来袭之敌，一面调独立二十六旅六七八团赶来增援，经半天激战，终于将敌人击退。
日军连日进攻不能奏效，并且遭到惨重伤亡，难以前进一步。这对于日军第十师团来说，可以说是自台儿庄战役以来遭遇到的又一次严重挫折，筱塚、濑川、冈田都气得哇哇怪叫，他们都一致喊道：“张自忠、五十九军这块骨头咋这么难啃！？”再拼下去，说不定第十师团会又一次丧失战斗能力，筱塚有可能重蹈他的前任矶谷的下场。
恼羞成怒的筱塚，便不顾国际公约禁止使用化学武器的协定，竟惨无人道地大量施放毒瓦斯弹，导致我官兵大量伤亡。
16日清晨，七里岗阵地失守，日军开始攻击潢川城，战况急剧恶化。紧急关头，张自忠拒绝幕僚的极力劝阻，带领刘振三师长和军指挥部毅然进入潢川城督战，士气大增。
日军以密集炮火猛烈轰击潢川城，并以飞机向城内投掷毒气弹。全城伤亡不断增加。刘振三师长两次中毒昏迷。
张自忠命军需处迅速给守城官兵，每人发日光皂两块，白毛巾一条，以毛巾浸吸肥皂水遮掩口鼻，坚持战斗。同时，命黄维纲师长派出有力部队进出仁和集、双柳树、桃林、春和集，对敌实施袭扰，以牵制攻城之敌。
16日午后，日军第十师团集中几乎所有野炮和重炮，向潢川城发动几天来最为猛烈的轰击，毒气弹施放也增加数倍。炮击过后，以步兵发起冲锋，但都被我军击退。到17日中午，城北、城西两角均被敌炮摧毁，日军步兵蜂拥冲入城内。张自忠下令士兵上起刺刀，与敌展开街巷肉搏战，杀得昏天黑地，异常惨烈。
战斗最危急的时刻，一个营长企图逃跑，为部下发现，当即扭送军部。张自忠勃然大怒，命军法处立即将其处决。军法处执行后回报，张自忠仍怒气难平，恨恨地道：“我带兵多年，最痛恨、最瞧不起的就是贪生怕死，临阵脱逃。我的队伍里出了这种东西，太丢人了，枪毙他太便宜了。”
面对日军攻入城的险恶局面，张自忠一面组织敢死队发起进攻，将日军突破口堵住，将城内外日军分割成二，一面指挥官兵对冲入城内的日军全力歼灭。一番激战，终于将城外日军堵住，冲入城内的日军被我全歼。
小小的潢川城经过连日战火纷飞，几乎全毁，墙倒屋坍，烟火余烬，尸横累累，血迹斑斑，早已无复昔日车水马龙，熙来攘往的景象，给人的只有凄凉。军部指挥电台也被敌炮摧毁，使得与战区联络中断达两天之久。
18日，潢川西北之日军，从息县分兵攻击罗山县城，切断了五十九军向西的退路。而此时五十九军已坚守潢川12昼夜，完成阻击日军至18日的任务。
19日凌晨，张自忠下令部队趁夜向南撤退，拟转至潢川西南光山以南山区占领阵地，继续阻敌南犯。
为此，他冒着危险，亲率手枪营和独立二十六旅七一五团，在潢川城十八里铺以南占领阵地，掩护全军撤退。
日军一部跟踪追击，张自忠指挥部队向敌猛击。经过三小时战斗，敌人抵抗不住，向罗山败退。我军趁机摆脱敌人，安全撤退。
三十九旅撤出潢川城时，四门都已被日军堵住，安克敏旅长命令战士挖开城墙突围而出，大出敌人意料之外。敌人竟然来不及堵截，任独立三十九旅安然脱围而出。
潢川战役，五十九军在没有任何援助的情况下，孤军奋战，阻击日军12天，为后方友军的集结争取了宝贵时间。
这次战斗，五十九军歼灭日军第十师团约3000人，自身伤亡达4000人，其中四位营长阵亡。在临沂作战元气大伤之后，五十九军能取得如此战果，令许多友军瞠目咋舌，也使日军惊惧不已。日军第二集团军广播承认：“皇军在潢川方面曾遭遇华军极强烈之抵抗，致蒙受巨大之损失。”
9月19日，刚刚回任的李宗仁致电蒋介石，呈请对张自忠予以嘉奖：
张军团长奉令防守潢川，与敌激战五昼夜，其在潢川城的部队，被优势之敌包围，受毒气之攻击，犹能艰苦奋斗，不求增援，巧日始因伤亡过重，退出该城。该军团长尚能遵守命令，克尽厥职，殊堪佩慰，拟请钧座予以嘉奖。该军所缺兵额武器，并请准其提前补充，以资鼓励。
9月20日，军政部次长林蔚在电文上批示：“如拟照准，交何总长、徐部长办理。”尔后呈蒋介石阅，蒋批示：“如拟。”
9月22日，蒋介石从武汉给麻城的孙连仲、冯治安和立煌（今安徽金寨县）的于学忠发出特急电报，通报潢川激战情形，大大地将张自忠赞扬了一番：
潢川之役，张自忠部担任守备，自铣日（16日）以还，敌以炮火、毒气全线开始猛攻，该部攻守兼施，自军团长以次，莫不身先锋镝，抱必死之决心，敌乘炮击之效果冲入城内，巷战肉搏，迭行逆袭，一再击退，倭尸累积，流水尽赤。我虽伤亡亦重，然卒达成守至巧日（18日）之任务，良足矜式。该部师长刘振三，中毒2次，犹不稍却，尤堪嘉尚。该总司令、军团长等与荩忱或系久同袍泽，或则夙共疆场，闻鸡起舞，当与媲美，思齐之念，岂甘让着先鞭？务须严整纪律，振作精神，并须彼此切实联系，团结互助，协同动作，共灭敌寇。……
孙连仲、冯治安、于学忠与张自忠一样，均非蒋之嫡系部队将领，且在同一战区，孙、冯与张同是西北军，与张的地位差不多，蒋的这封电报，用意很明显，意在激将。
五十九军从潢川撤退后，向经扶（今河南新县）转移，占领大别山隘口继续御敌，并留置一部于光山牵制阻滞日军。
自参战以来，张自忠一战淝水，二战临沂，三战潢川，每战皆捷，战绩显赫，声名大振，职务也连获晋升。10月12日李宗仁致电张自忠，告知他已被任命为第三十三集团军总司令，下辖五十五、五十九和七十七军，并令他指挥第五十九军和七十七军，右对潢川自行掩护，左对豫南兵团联系，七十七军一三二师之一部可推进至光山附近，截断潢川—信阳公路，主力向罗山附近敌之侧背攻击，策应豫南兵团之战斗。
张自忠奉命后，即指挥部队在经扶县宣化店以北地区与敌交战，迟滞南进日军。日军虽步步进逼，攻势猛烈，但张自忠防御得力，迄10月21日，该方面之敌，仍被阻滞于经扶、宣化店以北地区。
10月中旬，武汉南北屏障大部均告失守，各路日军已逼近武汉，对武汉形成钳击态势。与此同时，日军第二十一集团军在广东大亚湾登陆，向广东发起进攻。
蒋介石认为，此举表明日军逐步将战局重心由平汉路移至粤汉路方面，因而决心结束武汉会战。
第五、第九战区，随即开始部署撤退。
10月17日，张自忠出席了在宋埠召开的第五战区高级将领会议，商讨撤退事宜。会议决定，战区主力逐次向平汉路以西转移，确保鄂西；以一部留置苏皖边区及大别山脉实行游击，牵制西进之敌。
其中，第三十三集团军经花园、安陆向黑流渡镇、京山、平坝附近一线转移阵地。刘汝明之第六十八军由张自忠指挥。
10月24日晚，蒋介石飞离武汉。
战区主力也开始向平汉路以西撤退。
鉴于日军第十三、第十六师团不断向经扶、沙寓等地各隘口猛烈攻击，给战区左翼兵团造成很大威胁，李宗仁决定以三十三集团军第五十九军和第十军担任殿后，负责掩护。这样，继徐州突围之后，张自忠又一次担起了殿后的重任。
在国民党时期，军队派系复杂，互相存在芥蒂，几乎所有将领，都视自己部队为个人地位的保障。在此情况下，殿后掩护是他们无论如何都要设法尽力推脱的任务，因为这是一个苦差事，弄不好会把自己手上的“老本”全赔了进去，甚至包括自己的老命，即或命不会丢，但如果把自己手上的“本钱”整完了，你还能在这军界立足么！
以五十九军屡经大战、伤亡惨重的具体情形，张自忠也完全有理由对这项安排提出异议，但他仍然无条件地接受了任务。在他看来，军人以服从命令为天职，尤其是在这种神圣的民族抗战中，作为一个军人，为了保卫国家，抗击外侮，更应该绝对服从命令，不能亵渎、玷污军人这个光荣称号。
当然，张自忠这么做，他这样绝对服从命令，不怕牺牲，源于他具有极其强烈的爱国心；他的内心深处，还有着由于在平津的那一段经历曾一度引起国人的误解、误会，他要以人之所不为、人之所不能的实际行动，去证实自己的清白、自己的赤忱与忠诚。
10月24日晨，张自忠命所属部队就地占领阵地，全力阻击南犯日军，掩护左翼兵团主力撤退。直至友军完全撤离后，五十九军方于24日晚，向二郎店（大悟）、黄陂一线转移。
这次执行殿后任务，张自忠还是像徐州突围一样，率三十八师始终走在部队的最后，成为名副其实的殿后。
撤退途中，张自忠指挥部队在平汉路花园车站挫败了大股日军的阻击。在云梦以北强渡涢水后，又成功挫败了日军第十师团的截击。同时，张自忠还命三十八师据守京山以东地区，收容沿途散兵；其余部队，继续前进，直到11月中旬到达鄂北钟祥、荆门地区。
冯治安的七十七军在撤退中途受阻于应山东北地区，无法南下，不得已辗转北上，11月1日在信（阳）罗（山）公路突围，渡过淮河绕道驻马店、南阳一线，终于11月27日到达钟祥、应山东北地区，与五十九军会师。