在咸丰帝没有登上帝位的宝座时，农民起义已经在西南边陲时有发生，大有星星之火可以燎原之势。可是，咸丰帝对此没有加以重视，结果，在1850年的十二月十日这天，洪秀全等人在广西金田村起义，建号太平天国，洪秀全称天王。这时，咸丰帝即位才刚满十个月，他闻讯大为震怒，马上派兵前去平剿。然而，令咸丰帝没有想到的是，清军虽然人多马壮，但却未能实现他的准备把太平军扼杀在摇篮中的设想。相反的是太平军在天王洪秀全等人的领导下，摆脱了清军的围追堵截，于1852年冬天，接连攻克了湖北的汉阳、汉口和武昌等地，并于1853年年初占领了南京，接着改南京为天京，建立政权。由此，咸丰帝深深感到他的统治正面临着严重的威胁。
在连续失败的打击下，咸丰帝冷静下来，他认识到要想增强清军的战斗力，打败天平军，光依靠八旗军是不行的。于是，咸丰帝接收了大臣的建议，重新采用旧制办团练。这一政策也确实收到是成效，在镇压太平天国的过程中起到了关键的作用。其中最为著名的便是曾国藩带领的湘军。湘军在曾国藩的管制下，纪律严明，内部稳定，有较强的战斗力，成为平剿天平军的重要力量。
自满人入中原建立清朝起，清王朝就有抑制汉人的传统祖制，因此，清朝统治者在用汉人的同时，也在防着汉人。这就使咸丰帝不敢放手重用汉人曾国藩，而是把希望寄托在由八旗兵组成的江北、江南大营身上，甚至任命一些满族将领或直接插手湘军的事务，或率领八旗军配合湘军作战，以此监视曾国藩。但在接下来的战斗中，江北、江南大营先后被天平军摧毁。与之相反的是湘军在曾国藩等人的精心经营下，实力逐步增强，成为清政府对付天平军的最有力的武装力量。在这种严峻的形势下，咸丰帝不得不任命曾国藩为两江总督兼钦差大臣，督办江南军务，大江南北的水陆各军均归曾国藩节制。至此，咸丰帝才开始真正重用曾国藩。
咸丰帝知道战争的胜负很大程度决定在物资力量的强弱上，但大平天国起义后，随着战争规模的扩大，军需也大增，这使本来已经十分困难的清朝的财政更加捉襟见肘。咸丰帝为了镇压太平天国，首先便是解决财政困难问题。咸丰帝在大臣的策划下，采取了捐纳、铸造大钱、发行钞票和征收厘金等一系列的措施，其中以厘金尤为重要。厘金是一种商税，分为行厘和坐厘两种，也就是过境税和营业税。由于厘金在扬州征收时初见成效，因此咸丰帝在1857年把征收厘金推行全国各省实施。虽然厘金在很大程度上解决了清政府的财政困难，但也加深了老百姓的负担。
1856年九月正当咸丰帝为镇压太平天国忙得焦头烂额之际，英国以“亚罗号”事件为借口侵犯广州，与此同时，法国也以“马神甫”事件为借口与英国狼狈为奸，一起进攻中国，挑起第二次鸦片战争。然而，这时的咸丰帝虽不愿意英法列强来掠夺自己的权益，可是他已经被太平天国运动搞得力不从心，使他不敢放手去对付外国侵略者。面对内外两种压力，咸丰帝从心中由衷地发出了和战两难的感慨。面对这种情况，咸丰帝采取了软硬兼施和恩威并用的政策，他命令两广总督叶名琛根据这一政策要灵活掌握，但不能轻言议和。1857年十一月，广州被英法联军攻陷，两广总督叶名琛被俘，咸丰帝认为这是大清王朝的耻辱。但咸丰帝仍然坚持刚柔并济的策略，派大臣去与英法联军晓之以理，若英法军队主动退出广州，只是要求通商，则清政府可以根据情况而定；若英法军拒不退兵，清政府则要用武力把英法军驱逐出城。这时的英法联军为了进一步逼迫清政府以捞取更大的利益，立即率军北上，于1858年的三月攻陷大沽口，直逼天津。咸丰帝无奈与英法签订了《天津条约》，英法联军退兵使军事危机暂时解除。可之后，咸丰帝越想越不是滋味，对条约的签订很有悔意，于是便想通过谈判使条约失效。英法列强岂能答应，咸丰帝非常气恼，决定修筑大沽炮台，并命令“洋人北来，我军必先开炮”。
1859年，英法三国的公使进京换约，咸丰帝要求三位公使按照朝贡国进京的礼节进京，并指定他们必须从北塘登陆，经天津到北京。这遭到三国公使的断然拒绝，还要求咸丰帝撤除大沽口内所设的炮台，而咸丰帝也坚持不准，双方呈僵持状态。五月二十五日，英法美的舰队炮轰大沽炮台，遭到早有准备的清朝官兵的还击，英法美的舰队败退。大沽之战的胜利使咸丰帝异常兴奋，宣布完全取消《天津条约》。但英法方面哪能轻易罢休，为报大沽一战战败之仇，英法联军于1860年六月十三日，驶入勃海湾。由于清军的落后和战路的失误使清军节节败退，而英法联军却长驱直入，逼近北京。咸丰帝对此束手无策，于是命恭亲王为议和全权大臣后，带着一批亲信大臣和嫔妃仓皇逃出北京，来到热河的避暑山庄。在内忧外患的打击下，咸丰帝长期以来郁郁寡欢、忧心忡忡。在这种情形下，咸丰帝开始沉湎于声色，致使他的身体健康严重受损，经常痛泄呕血。但他仍以酒色取乐来麻痹自己，健康状况更加恶化，1861年七月七日，咸丰帝病死，他终于可以松一口气，再也不用担心什么了。