公元1542年春末夏初的一个夜晚，不堪忍受嘉靖折磨的宫女们合谋要把这个残暴的皇帝杀死。当晚，嘉靖正在乾清宫西暖阁熟睡，宫女杨金英领着十几个年轻柔弱的宫女和两个妃子，溜进了皇帝的寝室。
“咱们下手吧！这样总比死在他手里好！”于是，她们有的蒙面，有的按腿，有的拉胳膊，另外几个宫女把绳子套在嘉靖皇帝的脖子上使劲拉扯，想把嘉靖勒死。由于一时慌乱，绳子打成了死扣，无法勒紧，嘉靖皇帝虽然被勒得气绝却没有死亡。伙同的两个妃子一看事态不妙，扔下了其他宫女向皇后报告去了，想以此得到宽恕。皇后立即带人赶来，救下了气息奄奄的嘉靖皇帝。
苏醒的嘉靖皇帝大为震怒，十几名宫女和那两个向皇后打报告的妃子，都被截断四肢、割断咽喉、凌迟处死了。其他含冤致死者一百多人。经过宫女发动的这次“壬寅宫变”后，嘉庆搬出了乾清宫，住在西苑万寿宫。他认为自己大难不死是神灵庇佑，故比以前更痴迷于丹药方术，终日修道以求长生。二十多年后，在他临死之前才又搬回乾清宫。
虽然明世宗昏庸无道，但是，不能否认，明世宗在他最初登基的几年确实是有所作为的，即便是后期常年痴于修道，他也并没有完全不理会朝政。
即位之初，世宗革除先朝蠹政，朝政为之一新。他打击旧朝皇族、勋戚势力，总揽内外大政，高度集权。他还重视内阁作用，注意裁抑宦官权力。
在明世宗迷恋道术，不理朝政以后，首辅严嵩专权二十年，吞没军饷，吏治败坏，边事废弛，倭寇频繁侵扰东南沿海地区，造成极大破坏。在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，甚至兵临京城，大肆掠夺。嘉靖年间，南倭北虏始终是大明王朝的莫大祸患。
在用人上，世宗“忽智忽愚”、“忽功忽罪”，功臣、直臣多遭杀害、贬黜。
明神宗：张居正改革
明神宗万历年间，政治家张居正为挽救明王朝进行了一系列的改革。明穆宗在位的时候，大学士张居正因为才能出众，得到明穆宗的信任。公元1572年，穆宗死去，太子朱翊钧即位，就是明神宗。穆宗遗命张居正等三个大臣辅政。明神宗即位不久，张居正成了首辅。
明朝中叶，贵族大地主兼并土地的情况相当严重。全国纳税的土地，约有一半为大地主所占，拒不缴税，严重地影响了国家收入，社会矛盾激化，农民起义接二连三地发生。明王朝处于危机四伏的境地。为此，张居正所采取的措施主要包括：
一、在内政方面，首先整顿吏治，加强中央集权制。张居正创制了“考成法”，严格考察各级官吏贯彻朝廷诏旨情况，要求定期向内阁报告地方政事，提高内阁实权，罢免因循守旧、反对变革的顽固派官吏，选用并提拔支持变法的新生力量，为推行新法做了组织准备。并且整顿了邮传和铨政，他的为政方针是：“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”和“强公室，杜私门”。
二、在经济方面，张居正的成绩最为突出。他曾任用著名水利学家潘季驯督修黄河，使黄河不再南流入淮，于是“田庐皆尽已出，数十年弃地转为耕桑”，而漕河也可直达北京。
“一条鞭法”则是张居正在经济改革方面的重要内容，也是中国封建社会赋役史上的重大变革。
明朝初年的赋税制度十分繁杂。当时的赋税以粮为主，银绢为辅，分夏秋两季征收。此外，还规定农民要服各种徭役，并交纳特殊的土贡等等。“一条鞭法”的内容是：“总括一县之赋役，量地计丁，一概征银，官为分解，雇役应付。”就是把各州县的田赋、徭役以及其他杂征总为一条，合并征收银两，按亩折算缴纳，大大简化了征收手续，同时使地方官员难于作弊。
实行这种办法，使没有土地的农民可以解除劳役负担，有田的农民能够用较多的时间耕种土地，对于发展农业生产起了一定作用。同时，把徭役改为征收银两，农民获得了较大的人身自由，比较容易离开土地，这就给城市手工业提供了更多的劳动力来源。没有土地的工商业者可以不纳丁银，这对工商业的发展也有积极作用。
“一条鞭法”的推行，使明政府的岁入有了显著的增加，财政经济状况也有不少改善。国库储备的粮食多达一千三百多万石，可供五六年食用，比起嘉靖年间国库存粮不够一年用的情况，是一个很大的进步。
三、张居正在军事上也采取了一些改革措施。他派戚继光守蓟门，李志梁镇辽东，又在东起山海关、西至居庸关的长城上加修了“敌台”三千余座。他还与鞑靼的俺答汗之间进行茶马市贸易，采取和平政策。从此，北方的边防更加巩固，在二三十年中，明朝和鞑靼没有发生过大的战争。
经过上述改革，强化了中央集权的封建国家机器，基本上实现了“法之必行”、“言之必效”，国家的经济状况有了改善，财政收入有所增加，在国防上增强了反侵略的能力。当然，张居正倡导改革的目的并不是为了减轻人民的负担，而是为了巩固明朝的封建统治。
因而，他的变法不可能触动地主阶级的根本利益，只能作一些改良，挽救不了封建社会必然灭亡的历史总趋势。尽管如此，张居正的改革在一定程度上限制了大官僚地主的既得利益。
公元1582年6月，张居正病死，一些改革的反对派重新麋集，疯狂地进行反攻倒算。他们攻击张居正改革“务为烦碎”，清丈土地是“增税害民”，实行“一条鞭法”是乱了“祖制”。他们下令撤销了张居正死时特加的官爵和封号，进而查抄家产。
张居正的长子被逼自杀，其他家属也惨遭迫害。代表大地主、大贵族势力的封建顽固派又掌了权，劳动群众生活更为痛苦。张居正的改革措施当然也遭到破坏，刚刚有一点转机的明朝政治又走了下坡路。
明光宗：明宫三大案
明光宗朱常洛是明神宗万历皇帝的长子，也是明代传奇色彩最浓的一位皇帝，明宫三大疑案都与他有关。万历皇帝并不喜爱这位太子，他的位置曾一度岌岌可危，苦熬了三十九年之后，他终于得到了梦寐以求的皇帝宝座，但是就在他即位的第三十天清晨，这位刚要展翅高飞的皇帝就莫名其妙地去世了。
梃击案
朱常洛的身世和他父亲万历皇帝差不多，也是父皇偶然临幸宫女而生，不过虽然都是临幸，明穆宗朱载垕可要比明神宗万历皇帝朱翊钧负责任。明神宗朱翊钧是打心眼里不喜欢这位皇子，认为这个皇子的出生是他的一件丑事。这一观念持续了三十九年，直到万历皇帝去世。由此可以知道，皇长子朱常洛出生后的日子是非常艰辛的。
万历皇帝宠爱郑贵妃，更是将郑贵妃的儿子福王朱常洵视若掌上明珠，加上郑贵妃整天在万历皇帝枕边吹风，万历皇帝早就有废长立幼的想法。万历先是封了郑氏为贵妃，而长子朱常洛的母亲王氏却只封为恭妃，这是不合古制的；其次，朱常洛长大后，万历皇帝迟迟不让他上学，然后又想出了三王并封的主意，将众皇子都封为王以降低长子的地位。好在这些伎俩被大臣们识破，总算没有得逞。之后，爆发“国本之争”，众大臣用生命和鲜血为皇长子朱常洛争来了这个太子之位。
当上太子之后的朱常洛也没有就此安定下来，宫内、宫外的斗争始终都在威胁着他的地位，甚至生命。好在朱常洛在残酷的斗争中已经渐渐成熟，各方面表现中规中矩，让万历皇帝也无话可说。就在太子之位渐渐稳定下来之时，最着急的要算郑贵妃了，为了让他的儿子能够坐上皇帝的宝座，她不惜孤注一掷。梃击案就在这样的历史条件下发生了。
一天中午，一个壮汉手持枣木棍闯入太子宫准备行刺，被值班太监当场抓住，朱常洛才算躲过一劫。一个农民如何能闯进戒备森严的皇宫，又如何能轻易找到太子居住的宫殿？看来此中必有内情。
经过反复审理，案情牵涉到了郑贵妃，却没有进一步追查。两个太监做了替死鬼，此案草草结束。不过究竟此案是否为郑贵妃指使，没有定论。此案成为了明宫三大案之一。
红丸案
万历四十八年，朱常洛历尽千辛总算登上了皇位，成了君临天下的帝王。在他即位的前十几天，朱常洛进行了一系列革除弊政的改革。
他发内帑犒劳边关将士，虽则杯水车薪，也是万历朝很难见到的。他罢了万历朝的矿税，这种税收曾一度使民不聊生，叛乱叠起。他拨乱反正，将由于进谏而得罪皇帝的言官都放了出来，恢复了官职。面对万历中后期官员严重不足的情况，他重振纲纪，提拔了一批新的官吏，补足了缺额，使国家机器能够正常运转。正当百姓望治之时，皇帝却突然病倒了。
泰昌帝未即位的时候就好女色，即位之后郑贵妃不知出于什么目的，向皇帝进献美女，泰昌帝的身体本来就不好，又已年近四十的年龄，加上即位之初处理政务非常繁忙。所以，后宫频繁的纵欲，使他很快就病倒了。
这本来不是什么大病，吃几副补药，静心调养一段时间应该可以复原，但是掌管御药房的太监崔文升向皇帝进了一剂泻药。泰昌帝当天晚上腹泻三四十次，身体一下就垮了下来，再也起不了床了，而且病情日趋恶化。
就在这时，鸿胪寺丞李可灼进献两粒红丸，泰昌帝用了第一粒后，病情稍见好转，用了第二粒后泰昌帝昏昏睡去，并于第二天清晨驾崩。红丸到底是什么药，是否有毒；崔文升为什么要向皇帝进泻药，这些都已无法弄清，这件事史称“红丸案”，最后也不了了之，成为了明宫又一大案。
移宫案