不到五天，张郃军中便已有近五百人因疫情无法医治而去世，虽然张郃及时将这些病死的军士尸体加以焚烧以阻止疫情的蔓延，然而诸葛亮凭借自己当初在张仲景身边时学到的精湛医理，进而调制出来的毒素传染性极强，已经远远超出了张郃的控制范围。
曹操为此而焦头烂额，不过这并没有改变他继续进军的计划，加之徐庶对曹操说：
“虽然张郃将军的骑兵暂时受疫疾所困，不过丞相的水师仍旧十分强大，攻打江东以水师为绝对核心，所以对您的计划并没有太大的影响。”
深知南方多江流河道的曹操认同了徐庶的意见，所以决定让张郃把军中已感染疫疾的士兵迅速隔离开，而后自己派遣水师战船迅速行驶至赤壁当口将身体健康的士卒装船，尽速渡过南岸从而避免疫情的加剧。
而这时在诸葛亮看来张郃的这五万兵马是死是活，已经完全在自己的控制之下了，他对刘备建议说：“主公，张郃的兵马因为瘟疫已经折损近半，眼下正是彻底击溃他们的最好时机，我们应当尽快和周瑜取得共识，在张郃所部登船的时候由周瑜的鄱阳水师对曹军发起突击，而我们也与此同时在江岸北侧发起进攻，如此以来就算不能全歼也能重创曹军主力。”
刘备采纳的了他的建议：“军师所言甚是，如此便有劳先生详加筹谋了。”
正当诸葛亮领命准备退去的时候，刘备突然对着他的后背笑道：“张郃所部的行动似乎军师早就有所预料，我倒是没有从元直送给我的密信之中听到这件事，军师是如何得知的。”
诸葛亮知道刘备在怀疑自己的消息来源，或者是他已经从徐庶的书信之中得知了司马懿的存在。他转身对刘备躬身答道：
“回禀主公，曹操身边的谋士司马懿与我有旧，他一心效忠陛下所以答应协助我们共破曹贼，此人一直与我互通消息，我正想这段时间将这件事禀明主公，因为军务繁忙所以...”
“诶...”刘备伸手制止了诸葛亮的解释：
“我对军师做事还是放心的，你尽管放手去做，我只是好奇问问罢了。”
在诸葛亮看来刘备的话绝对不是问问罢了这么简单，他对自己的信任感恐怕已经开始降低，然而不管怎么样现在的刘备必须要依仗自己，所以就算是心有存疑也只能到此为止了。
等到诸葛亮走出军帐后，刘备这才将自己一直握在手中的竹简摊开，这其中正是徐庶所写的关于诸葛亮和司马懿之间过往的探查细节，与诸葛亮所说并没有太大的来去。
刘备在给徐庶的回信之中交代他一定好时刻注意司马懿的举动，并且暗中加以保护。
远在吴郡被孙权软禁在家中的陆逊，虽然足不出户却仍旧可以从至交好友吕蒙那里得到前线的所有情报，有时候吕蒙还会向陆逊征求意见，并且及时反馈给周瑜参考。
关于和刘备联手一同夹击驻扎在赤壁岸边的张郃，吕蒙也不顾军事机密毫不隐晦的在信中表现了出来。躺在床榻之上的陆逊看完之后冷冷一笑，转而将书信丢到了一旁。
“怎么？你难道对这件事没有什么看法吗？”
就在这时从帐幔后面走出了一个人影，陆逊面对屋中突然有人闯进来，不仅一点也没有惊慌，反而像是在刻意等这个人似的：
“已经注定的事情谈什么看法？张郃和曹操这次恐怕要吃大亏了。”
说罢陆逊将目光移到了站在自己面前那身着黑服头戴斗笠的男子身上：
“即将发生那么大的战役，你总不会就选择作壁上观吧？这次你打算站在哪一边？”
斗笠男子轻轻笑了笑，他已经看出了陆逊这个问题的用意：
“哪一边？伯言你不用以言辞来试探我，这次...我什么也不会做...”
陆逊坐起身后用手托腮仔细打量着斗笠男子，取笑着他在河北一系列行动的失败：
“听说你在河北的时候被郭嘉和钟毓弄得损失惨重，还差一点暴露了自己的身份？”
面对陆逊的嘲讽，斗笠男子显得很平静：
“之前我没有料想到郭嘉和钟毓之间会有所勾结，这的确是我的失策，然而这一次我有足够的把握可以让计划成功，也可以彻底将司马懿踩下地狱...”
看着斗笠男子平缓的口吻中隐藏着无限的怨念和杀气，这不禁让陆逊这样心机计深的人都心里都不寒而栗：“我很好奇究竟是为什么你会如此怨恨司马懿，居然为此还牺牲了司马孚，要知道他们和你毕竟是兄弟，尤其是对你忠心耿耿的司马孚，这么做真的值得吗？”
“怨恨他？”斗笠男子轻蔑的笑了笑：“那你可真是不了解我，我要怨恨的范围可不仅仅局限在他一个人，我要毁灭的也不仅仅是他一个人，我要毁灭的是...整个天下...”
直到这时陆逊才真正意识到，眼前的这个人到底有多么的危险、多么的疯狂...
根据诸葛亮和周瑜的精心安排，刘备的步骑和程普的水师已从樊口进发抵达夏口，随后水陆并进分头行动，直奔张郃所在的赤壁河岸而去。
与此同时张郃凭借多年征战的经验直觉，也隐隐感觉到自己即将陷入极为被动的境地，于是他连番传信给曹操，声称孙刘联军很有可能会突然对自己发起进攻，请求加速派遣援兵。
曹操也对已经孤军深入的张郃深表担心，于是他加速前往赤壁以求尽早与张郃会和，为了达到这个目的，他派遣蔡瑁先行率领载人较少的轻型战船先向赤壁疾行，以免孙刘联军抢在自己之前到达张郃的驻地，那么到时候即使自己赶到了那里也起不到任何的作用了。
注视着曹操下达这一命令的司马懿，心里十分明白蔡瑁这次去势必会损失惨重，在他看来以诸葛亮和周瑜的智慧，在得知瘟疫在张郃军中扩散严重的时候就已经意识到时机的成熟，所以在早就做好准备的情况下肯定会抢在曹军之前发起进攻，曹操此举不仅无法救援反而会让自己前去接应的荆州艨艟白白损失掉。
为了完成曹操下达的命令，蔡瑁以最快的速度赶到了赤壁，当他看到沿岸驻扎的军营之中悬挂着的是曹操的帅旗和张郃的先锋将旗时，心里总算是松了一口气。
见船靠岸后，张郃赶紧命令未感染上疫疾的人抢先登船，因为他知道这个时候如果刘备和孙权向自己发起进攻的话，那么正在急于登船的士兵战斗力会大幅度遁减，根本没有能力阻挡他们，即使是被全歼也并不是不可能。
然而令他担心的事情还是发生了，一直在岸边注视着他们一举一动的张飞和赵云，看到他们已经开始急急忙忙的登船，于是按照先前和诸葛亮约好的进攻时间，发起了对张郃所部的全面进攻。
本来张郃已经预料到了会有这种情况出现，于是在赤壁河岸的东北侧预先设下了一道一万人的防线，用来抵挡不知何时会出现的孙刘联军。
但是令他没有想到的是，张飞和赵云所进攻的方向居然完全相反，他们趁着云梦泽所造成的真空地带，居然绕道从赤壁河岸的西北方向朝自己奔袭而来。
留守在西北方向的正是曹操那些身染疫疾的万余名士卒所屯守的营寨，他们见刘备的军马居然从天而降，毫无抵抗力的他们纷纷朝着张郃登船的方向逃窜而去，一时间所有的场面混乱不堪，染病者和登船士兵互相争抢着现行上船，反而让登船的时间不断延长。
虽然张飞和赵云所率领的人马仅仅只有五千人，却像是驱赶庞大羊群一样把近四万余人的人马全都挤到了十余处登案口。为了远离此地曹军已经几乎完全丧失了战斗意志，一碰触到刘备军就全面崩溃了。
糟糕的局面还远远没有结束，就在沿岸陆地上的战局混乱不堪时，程普和甘宁、凌统等人所率领的鄱阳水师已从夏口急速赶到了赤壁，对靠在江岸上犹如活靶子的数十艘荆州战船发起了猛烈的进攻。由于蔡瑁此行的目的是为了最起码将张郃健全是士卒运送到长江南岸，为了增加船体本身的载人量，他并没有带出更多的人马。
而程普、甘宁以及凌统常年与荆州水师作战，可以说对蔡瑁的行军方式了如指掌，他们抓住了其弱点分段对荆州战船实施进攻，战斗几乎呈现出一面倒的局势。
正在赶往赤壁的曹操收到来自前线越来越多的战报，他意识到此战失败已经是不可避免的了，这时他考虑的是如何尽让张郃以及蔡瑁以最小的代价撤出赤壁。
司马懿看出了曹操的心思，他对曹操说：“丞相，张郃将军和以青州兵为主的河北士卒可是随您一同征战南北的，是不可或缺的中坚力量，眼下面对刘备和孙权的水陆两面夹击，要想全部撤退已经不可能，您得做出取舍了。”
曹操内心自然更加重视自己的嫡系人马，如果荆州兵和河北军要选其一的话，曹操肯定会选择对自己更加衷心的河北军。见战事已经无可挽回，曹操正式对蔡瑁派来的斥候下命令说：“告诉蔡瑁，让张郃麾下的河北所部先行登船，荆州骑兵留下来殿后。”
命令传达至蔡瑁处后令蔡瑁非常失望且异常愤慨，但是他不敢违背曹操的意思，只好将这一命令传了下去，结果张郃率领的近两万人河北精锐，在荆州兵极不情愿的掩护之下登上了船并且成功突围。然而留在陆地上的荆州兵可就没有那么好运了，他们在掩护的过程之中受到了重大创伤，最终被张飞和赵云所包围在了空空荡荡、无路可退的赤壁渡口。
最终心寒的荆州兵残余部一万余人面对昔日在荆州广布恩德、素享盛名的刘备军，全部放下了武器向张飞和赵云投降。而江东水师经此一役也缴获了大小战船近二十余艘。
孙刘联军与曹操首次交锋便在赤壁一战大获全胜，蔡瑁和张郃拼死突围后在蒲圻会和，看着前来复命的蔡瑁已经明显心有怨气，司马懿和曹操、徐庶都心知肚明。
为了安抚蔡瑁，曹操亲自上前将狼狈不堪、跪在地上的蔡瑁扶了起来安慰说：
“蔡将军此行辛苦了，我必定会向朝廷奏请对你的赏赐，请先回水寨中安歇。”
蔡瑁回答说：“末将为丞相赴汤蹈火、万死不辞，可是我那些荆州军...”
曹操摆了摆手止住了他的话：
“好了好了，荆州军此役功劳不小，我稍后会一并封赏。”
对于蔡瑁而言曹操履行了对他的承诺，很快蔡瑁便被封为汉阳亭候，任长水校尉一职。
但是诸葛亮却在战后和刘备的总结之中说道：
“此一战曹操损失的不仅仅是是两万余人，而且还有荆州的军心和民心...”