诸葛亮西征西川之时，周瑜亦率军北征荆襄。前周瑜曾经进言，欲征吕布取下邳、徐州，金旋不许，曰：“吕布神勇，诸将皆非其敌，陈宫多谋，手下张辽、高顺皆智勇双全之将，攻其必下，损伤则众。徐州、下邳临近袁绍、曹操之界，乃是非之地。攻之甚易，防之则费军力。今借吕布英勇，可视为我北方屏障。吾等趁机聚集精兵强将，西征西川，北征刘表。得徐州乃得数郡之地，弃徐州可得十余郡也。”周瑜大为悦服。
江夏太守黄祖善治水军，城中水军精悍，周瑜以太史慈部交换甘宁水军，统领大军攻取江夏。金旋见江陵防守空虚，自统兵攻打江陵。
时刘表诸郡防务空虚，手下众人只有黄祖有大将之才。刘表让黄祖率领两万精兵驻守江夏，刘备部将刘封率领一万步卒助守；命长子刘琦率领两万精兵驻守江陵，刘备部将关平率领一万步卒助守。
刘表闻知金旋起兵两路来攻，连忙派使人求助刘备。刘备刚得宛城，诸事繁琐，又须提防曹操、袁术来攻，无将可援。刘表调向朗率领上庸兵两万奔赴襄阳，帮助次子刘琮驻守。自率两万精兵奔赴江夏，又命陈矫率一万兵急赴江陵。复命张绣为上庸太守，率所部驻守上庸，命张绣部将龚都率一万兵援助江陵。
周瑜即时调兵遣将，留下李异、陈武两将驻守庐陵，率领赵云、甘宁、蒋钦、凌操四将起水陆兵七万，攻江夏。金旋率太史慈、许诸、凌统、全琮、丁奉五将，以陆逊为军师，起兵七兵，取江陵。金旋大军途经建平，建平守备向宠荐蛮人沙摩诃，金旋知其富勇力，使其为许诸副将。
周瑜军到达江夏，与黄祖部交战，黄祖部大败。时刘表援军至，救得败兵回城，江夏守兵增至五万兵马。刘封见周瑜兵骄，劝刘表率军劫营，刘表从之。周瑜不备，为刘表军杀败，折兵三千余。
两军相持日久，江夏粮尽，刘表使船往襄阳取粮。周瑜得讯大喜，命甘宁、凌操两将各率水军一万，昼夜夺其粮船。刘表命黄祖率水军护粮，由是两军日夕在江面上水战，黄祖水军兵寡，屡战屡败。刘表见粮草不继，当以速战为上策，命刘封赴周瑜营下战书。周瑜久攻不下，正虑刘表不出，于战书上批“来日决战”。
次日，两军于江面布阵。刘封率兵挑战，周瑜因凌操久居江东，善知水性，使凌操应战。周瑜暗命军中善泅水兵，将芦苇中空，口衔芦管，毁刘封战船，生擒刘封。黄祖率军来夺，为甘宁部水军所阻，两军发生大战，彼此死伤惨重，江水被染红。大战一日，不分胜负。
此日周瑜暗令赵云率领一万骑兵袭击江夏，江夏守兵极少，为赵云一举攻下。刘表军知江夏失守，军心大乱，败走襄阳。周瑜尽夺其船只辎重。
刘备闻刘表战事吃紧，使张飞、张达驻守新野，命关羽率领两万精兵，援助刘表。关羽部行至长坂，正逢刘表败军，上前杀散追兵，在长坂安营扎寨，招纳溃败士兵。
次日，周瑜率赵云、蒋钦、凌操诸将赶到，两军交战。关羽出战，周瑜使蒋钦迎之，交战未及十合，蒋钦气力不加，得赵云上前方才救回。午后再战，赵云出马，与关羽对敌，赵云挺枪直取关羽，关羽挥刀来迎，两马相交，大战上百合，两将武艺相若，将逢对手，杀得难解难分，战场上征尘蔽日，杀气冲天。周瑜担心赵云有失，鸣金收兵。两军相持于长坂。
时曹操与吕布刀兵又起。曹操见金旋接连攻城掠地，声威显赫，西川、荆襄均非其敌，心中忧虑。欲西征张鲁、马腾，然后下西川，分金旋之势，又恐吕布、袁绍来攻，一时不决。徐州、下邳两郡天旱歉收，吕布军中缺粮，其部将扰谯城郡州县。曹操以此为由，命夏侯淳、程昱率领五万精兵屯定陶，阻住徐州、濮阳通道。亲率十万大军攻打濮阳，
吕布此时共拥精兵十三万，徐州守军六万，下邳守军三万，濮阳守军三万，都阳守军一万。臧霸、卞喜、程远志三将统兵驻守濮阳，听闻曹操来犯，速往徐州告急。吕布急调下邳守军一万五千兵马急赴徐州，命高顺、孙登率两万五千兵驻守徐州，与张辽、陈宫率五万军援救濮阳。
大军来到定陶，夏侯淳、程昱率军挡住出路，两军交战，夏侯淳部不敌，被吕布杀败。夏侯淳、程昱统败兵退入定陶，使人急报曹操。曹操此时重兵攻打濮阳，臧霸率军固守，一时不下，命大将李典率两万军援救定陶。
曹军援兵赶来，陈营见曹军兵众，程昱多谋，命张辽率两万军分营立寨。夏侯淳见援兵来到，与诸将商议。程昱曰：“吕布英勇，诸将不敌。若使李典率一万军诈攻徐州，吕布众将家小皆居徐州，军心必乱。待吕布分兵往救，公引兵劫其营，必胜也。”夏侯淳命李典率兵往攻徐州，吕布闻讯大惊，与陈宫商议。陈宫曰：“此程昱分兵之计也。可将计就计，命高顺率一万军出徐州，命张辽率两万军从后追杀。宫与公分兵伏之，只留空营以待曹军。曹兵虽众，必败也。”吕布命高顺出徐州，张辽出定陶。于半途正逢李典军，两路夹击，李典大败，折兵三千。夏侯淳见张辽兵出，至夜率四万兵劫营，到得吕布营中，见是一座空营，心知中计，正欲退军，吕布、陈宫两路伏兵杀来，夏侯淳部大败，立不往阵角，被吕布抢入定陶。夏侯淳、程昱见大势不妙，弃定陶退往陈留。
曹操闻定陶兵败，召众相商。郭嘉曰：“今濮阳所赖者，臧霸也，可伪撤兵攻定陶，诱臧霸出，伏兵擒之。臧霸若失，濮阳必立下也。”曹操纳其计，伪撤军，使夏侯渊、乐进、徐晃、于禁四将伏兵于途。此时臧霸听闻定陶胜讯，见曹操撤军，引兵追击其后军，为四将伏兵阻断归路，率部力战，力尽被擒，归降曹操。曹操命臧霸招降濮阳守军，卞喜、程远志带兵出降。曹操尽得濮阳之众，于濮阳整军。半月，诸事皆毕，曹操命夏侯渊率军驻守濮阳，命夏侯淳、李典率兵五万出陈留，自率八万兵出濮阳，合击定陶。
濮阳失利，全军覆灭，吕布闻讯大惊，欲撤军保徐州。陈宫劝曰：“濮阳已失，定陶为徐州保障也，若定陶不保，曹操重兵围徐州，徐州危矣。”吕布不听，率军返回徐州。陈宫知吕布必败，欲亡去，但因相随日久，不忍弃之。
曹操垂手而得定陶，命乐进率两万精兵在此驻守，起兵十三万攻打徐州。吕布兵力尚存九万，调下邳兵五千往徐州助战，徐州守军达到七万。两军对圆，吕布出战，曹操命徐晃迎之，未及十合，徐晃不支，夏侯渊、于禁、李典、曹洪五将齐出，上前夹攻，吕布精神倍加，力敌众将，高顺、张辽出马相助，曹将抵挡不住，退回三十里下寨。
吕布见曹操虽败，然其兵多将广，甚为难敌，与陈宫商议。陈宫劝曰：“当今天下，能与曹操相抗衡者，唯金旋、袁绍也。今金旋与刘表、刘焉交战日久，无暇顾及。能援主公者，仅袁绍一路兵马，可遣使急赴南皮，说袁绍出兵攻曹操后方。徐州之围可立解也。”吕布命孙登赴南皮请袁绍出兵。
曹操见吕布神勇，诸将莫敌，徐州城防坚固，不易攻取，欲退兵。郭嘉曰：“吕布，猛虎也。今兵少粮尽，正是危难之时。若使其缓此时日，元气恢复，后患无穷。”曹操醒悟，集众人商议。荀攸曰：“今连降暴雨，徐州城南之河水满为患，可决之导水入城，徐州顿成水泽之地，不战自乱也。”曹操命各营兵士屯于高处，决堤导水灌入徐州。陈宫见徐州不可守，劝吕布弃城退至都阳。吕布命张辽率三万兵迁诸将家小往小邳。