朱元璋建立明朝以后，为扫除元残部，派宋国公冯胜率兵三路平定河西获胜，修筑了嘉峪关、明长城，重修了肃州城。明王朝为了加强西北边疆的防卫，设置了关西七卫。永乐三年（公元1405年），在敦煌设沙州卫。后吐鲁番攻破哈密，敦煌面临威胁。明王朝又在沙州古城设置罕东左卫。正德十一年（公元1516年），敦煌被吐鲁番占领。嘉靖三年（公元1524年），明王朝下令闭锁嘉峪关，将关西平民迁徙关内，废弃了瓜、沙二州。
此后二百年敦煌旷无建置，成为“风播楼柳空千里，月照流沙别一天”的荒漠之地了。
